Процесс производства и контроля качества лекарственных средств

 

Производительность  вытяжной вентиляции должна составлять 80-90% приточной для обеспечения  подпора. Система должна иметь на выходе фильтры тонкой очистки.

 

Для создания в  «стерильных» помещениях ламинарных потоков  воздуха (скорость 0.45± 0.9м/с) фильтры приточной и отверстия вытяжной вентиляции располагаются на противоположных поверхностях.

«Чистые» камеры должны отвечать следующим требованиям:

• направляющие потоки панели, колпак и рабочие поверхности должны быть изготовлены из гладкого и прочного материала,
• фильтры предварительной очистки должны быть одноразовыми,
• конечная фильтрация должна осуществляться через предварительно испытанные и герметично установленные фильтры тонкой очистки.

Установки ламинарного  потока должны контролироваться по графику  согласно  соответствующей инструкции.

 

Установка кондиционирования  приточного воздуха должна

• обеспечивать необходимую степень очистки воздуха от взвешенных частиц и микроорганизмов,
• автоматически регулировать климатические параметры,
• иметь высокую аэродинамическую устойчивость, обеспечивать оптимальный режим распределения давлений в помещениях,
• исключать возникновение статического электричества,
• иметь низкий уровень шума во время работы,
• быть изготовлена из антикоррозионных и непылящих материалов, допускающих дезинфекцию.

 

Каждое здание должно быть обеспечено чистым от масла  обезвоженным сжатым воздухом, а при  необходимости сжатым азотом или  другим инертным газом.

 

 

11.5.3. Освещение.

 

Электроснабжение  и освещение производственных зданий проектируется, монтируется и эксплуатируется  в соответствии с требованиями СНиП и ПУЭ.

В «чистых» помещениях осветительные  приборы должны

• иметь конструкцию, не допускающую накопление пыли и облегчающую очистку,
• быть закрытыми для предотвращения разброса осколков в случае поломки.

 

11.5.4. Водоснабжение, канализация,  сточные воды.

 

Водоснабжение, канализация и внутренние водостоки  проектируется, монтируется и эксплуатируется  в соответствии с требованиями СНиП и данного ОСТ.

При необходимости в  трубах ставятся фильтры и обратные клапаны.

 

Трубопроводы должны

• изготовлены из антикоррозионных материалов и быть стерилизуемыми паром,
• промаркированы с указанием направления потока.
• иметь надежные соединения,
• иметь уклоны,
• не иметь «карманов».

 

Для мойки упаковки и  оборудования используется питьевая (ГОСТ 2874-82) или очищенная (ФС 42-2619-97) вода.

 

Для приготовления  НСЛП и последнего ополаскивания  применяется очищенная вода, а  в случае «стерильных» ЛП – вода для инъекций (ФС 42-2620-97).

 

Вода очищенная и вода для инъекций получаются в специальном  оборудовании и поддерживаются в  циркулирующем состоянии при  температуре более 80⁰С.

 

Система канализации должна иметь защиту от обратного тока и  вентиляцию и, по возможности выведена за пределы «чистых» помещений.

 

11.5.5. Санитария.

 

В производственных помещениях не допускается

• накопление мусора,
• выращивание цветов,
• появление насекомых и грызунов,
• присутствие животных и птиц.

 Разрабатывается программа  санитарных мероприятий в которой  устанавливается

• перечень помещений, подлежащих уборке,
• методы и периодичность уборки,
• перечень инвентаря и материалов, применяемых при уборке,
• перечень сотрудников, выполняющих уборку,

 Для хранения материалов  и средств уборки выделяется  специальное помещение.

 

Дезинфицирующие средства необходимо чередовать и применять  спроцидные средства. Растворы должны быть стерильны, они храняться ограниченное время и их нельзя дополнять свежими  порциями.

 

Проводится регулярный регламентированный микробиологический контроль производственных помещений, оборудования и персонала .

 

Персонал выполняет все  требования данного ОСТ’а по разделу  «Персонал»

 

 

 

11.4. Оборудование.

 

При производстве и контроле качества ЛП

• оборудование должно конструироваться и размещаться так, чтобы максимально облегчить,

• его подготовку к работе,
• эксплуатацию и
• обслуживание.

• оборудование и КИП должны соответствовать проводимым технологическим процессам,

• весы и измерительные приборы должны периодически подвергаться калибровке и поверке,
• целесообразно использовать ЭВМ.

 

11.4.1. Конструкция оборудования.

 

К конструкции предъявляются  следующие требования:

• материал поверхностей, контактирующих с реакционной средой должен быть

• гладким,
• нетоксичным,
• стойким к коррозии,
• инертным,
• дезинфицируемым,

• детали, контактирующие с реакционной средой должны быть съемными,

• оборудование не должно загрязняться эксплуатационными материалами,
• все передающие устройства, а также бункеры и ёмкости должны быть закрытыми.

 

11.4.2. Размещение оборудования.

 

Оборудование должно быть размещено так, чтобы

• свести к минимуму перемещения материалов и персонала,
• предотвратить возможность загрязнения ЛП в процессе их производства,
• предотвратить смешивание разных продуктов или исключение какой либо технологической операции,
• облегчить эксплуатацию оборудования.

Неисправное оборудование должно быть удалено из производственных помещений или отделено и чётко  промаркировано.

 

11.4.3. Подготовка к работе  и эксплуатация оборудования.

 

Перед внедрением нового процесса все используемое в нем оборудование проходит валидацию (также в случае замены и ремонта). Результаты её проведения включаются в отчет, а на каждую единицу  оборудования помещается этикетка с  указанием дат проведения последней  и повторной валидаций.

 

Осмотр оборудования и  текущий ремонт проводятся по графику. Результаты регистрируются в специальном  журнале.

 

Мойка, дезинфекция и  стерилизация, а также проверка качества обработки  проводятся в соответствии с инструкциями. Результаты регистрируются в специальном журнале.

 

При подготовке оборудования должно быть исключено  смешивание разных серий или разных продуктов. Оборудование, используемое для производства пенициллиновых антибиотиков не должно применяться в других производствах.

 

11.4.4. Требования к оборудованию  «чистых» помещений.

 

 Оборудование  «чистых» помещений должно ремонтироваться  за их пределами, иметь регистрирующие  устройства контроля и устройства  сигнализации о неисправностях.

 

11.5. Процесс производства.

 

Целью фармацевтического  производства является производство ЛВ и ГЛС.

 

Неотъемлемой  частью производственного процесса является надлежащим образом оформленная  документация, отражающая основные требования GMP.

 

Процесс производства должен осуществляться в строгом соответствии с регламентом.

 

11.5.1. Исходное сырьё.

 

Предприятие должно иметь  иметь НТД на сырьё и стандарт предприятия, который включает в  себя:

• описание сырья с указанием его названия и кода,
• ссылку на имеющуюся НТД,
• указание возможных поставщиков сырья, с которыми согласована НТД, объёмы и сроки его поставки,
• инструкции по отбору проб и проведению входного контроля,
• требования к качеству, в том числе дополнительные,
• условия хранения и меры предосторожности,
• срок годности или дата дополнительной проверки качества.

 

Получение каждой серии сырья регистрируется. Проводится проверка качества и целостности  упаковки, наличие сертификата качества. Нарушения обязательно отмечаются. Каждая серия рассматривается отдельно. Она снабжается этикеткой (желательно цветной), на которой указывается:

• наименование, условное обозначение или код,
• номер серии,
• срок годности или дата дополнительной проверки качества.

Отбор проб производится одним  уполномоченным сотрудником ОКК  под контролем другого.

Сырьё хранится в отдельных  помещения, исключающих возможность  смещения. В них обеспечиваются правила  санитарии и ТБ.

Оно выдается в производство только при разрешении ОКК. В первую очередь используют сырьё, поступившее  раньше. Выдача и баланс сырья регистрируются.

Взвешивание и отмеривание  сырья  следует производить убедившись, что емкости для сырья подготовлены и промаркированы.

 Операция производится  одним уполномоченным сотрудником  ОКК под контролем другого.

Все компоненты , входящие в состав нестерильных и стерильных ЛС должны регулярно подвергаться проверке на микробную контаминацию. Допустимые количества микроорганизмов в каждом виде сырья должно быть указано в  СП.

 

Забракованное сырьё должно быть промаркировано и  возвращено поставщику или уничтожено, что должно быть документально оформлено.

 

11.5.2. Материалы первичной  упаковки .

 

Материалы первичной упаковки должны:

• обеспечивать защиту ЛП от неблаглприятных воздействий внешней среды,
• предохранять от механических воздействий,
• быть удобными для повседневного пользования,
• быть эстетичными по внешнему виду.

 

Процесс изготовления первичной упаковки (ПУ), её использование, контроль качества и условия хранения определяются инструкциями, гарантирующими  необходимый уровень чистоты  по механическому и микробному загрязнению.

Для изготовления ПУ используются материалы, не влияющие на стабильность и фармакотерапевтические свойства  укупоренных ЛС.

При транспортировке подготовленных ПУ должна обеспечиваться невозможность  их вторичного загрязнения или смешивания.

ПУ для детей должны быть:

• для сильнодействующих ЛП одноразового пользования,
• в случае сыпучих или жидких ЛП иметь дозирующее устройство,
• иметь отличительную маркировку.

ПУ должны:

• проверяться на отсутствие механических включений,
• на стерильность,
• на пирогенность (при необходимости).

 

11.5.3. Процесс производства.

 

Технологический процесс должен осуществляться в  соответствии с регламентом. Особое внимание следует уделять вопросам модернизации и совершенствования  производства.

Все технологические  операции должны производиться в  точном соответствии с письменными  инструкциями и стандартами предприятия.