Процесс производства и контроля качества лекарственных средств

Любые изменения  в технологическом процессе должны вводиться и регистрироваться в  установленном на предприятии порядке.

Любые отклонения  в ходе проведения производственных операций должны регистрироваться.

 

Условия проведения технологического процесса должны обеспечивать:

• создание поточности технологического процесса,
• согласованность, безопасность и безаварийность работы всего технологического оборудования и его оптимальную загрузку,
• минимальный контакт персонала с материалами при выполнении производственных операций,
• строгое документирование всех стадий технологического процесса, включая составление материального баланса,
• переработку образующихся отходов,
• автоматизацию и компьютеризацию технологических процессов,
• механизацию вспомогательных и погрузочно-разгрузочных работ.

 

Требования  к допустимым срокам и условиям хранения полупродуктов должны быть определены в регламенте.

В регламентах на производство стерильных ЛП должны быть отражена подготовка к работе

• помещений,
• вентиляционного воздуха,
• оборудования,
• персонала.

 

Применяются следующие  методы стерилизации:

• термический,
• фильтрация,
• химический,
• радиационный.

Для всех термостабильных  веществ термический метод является предпочтительным.

Процесс стерилизации должен быть валидирован. Эффективность  стерилизации должна контролироваться.

 

В случае применения фильтрации, она должна располагаться  как можно ближе к месту  розлива. Фильтрующий материал не должен влиять на ЛП. Целость фильтра и  герметичность установки должны гарантироваться.

Использование асбестовых фильтров допустимо только с установкой конечных фильтров  с диаметром пор < 0.22мкм.

 

Организация и  проведение технологического процесса должны исключать возможность смешивания стерильного и нестерильного  продуктов. В этом случае следует  использовать стерилизационное оборудование, вход и выход которого находятся  в раздельных и несообщающихся помещениях.

 

11.5.4. Маркировка и вторичная  упаковка.

 

На предприятии должны иметься инструкции, отражающие

• правила приемки и идентификации упаковочных и маркировочных материалов,
• проверки рабочих мест и оборудования,
• порядок работы при упаковке и маркировке.

 

Маркировка должна быть:

• чёткой,
• соответствовать требованиям НТД на данный ЛП,
• иметь кодирование, облегчающее автоматизированную идентификацию,
• выполнена в виде специальных этикеток или нанесена непосредственно на ПУ,

 

Этикетки и  другие печатные материалы для маркировки и упаковки должны храниться в  контейнерах на складе, отдельно для  каждого наименования и дозы. Их выдача в производство производится по письменному разрешению.

Устаревшие  и вышедшие из употребления этикетки и другие маркировочные и упаковочные  материалы подлежат уничтожению, что  должно быть документально оформлено.

 

Для обеспечения  сохранности при транспортировке  ГЛС должны быть дополнительно упакованы  в промаркированную вторичную и  групповую тару в соответствии с  действующей НТД. Маркировка должна содержать указание о количестве ПУ в одной коробке.

Соответствие  маркировки вторичной и групповой  упаковки перед отправкой с предприятия  дополнительно проверяется специальным  персоналом.

 

Материалы, маркировка и условия транспортировки должны соответствовать требованиям НТД.

 

11.5.5. Готовые продукты.

 

ГЛС до получения  разрешения на реализацию должны храниться  на карантине в условиях, обеспечивающих их сохранность и безопасность. Эти  же условия соблюдаются и после  выдачи разрешения.

 

На каждое ГЛС на предприятие  должно вестись досье, содержащее:

• материалы по разработке препарата,
• разрешение на медицинское применение,
• материалы внедрения его  в производство на предприятии,
• дополнительные требования к
• сырью,
• вспомогательным, упаковочным и маркировочным материалам,
• полупродуктам,
• готовому продукту,
• краткая характеристика и дата процесса получения каждой серии,
• возможные производственные ошибки и их устранение,
• документация по реализации,
• рекламации.

 

11.5.6. Остатки продукта, возвращение  и переработка брака.

 

Остатки продукта от разрешенной серии включаются в последующие серии только в  исключительных случаях по письменному  разрешению ОКК.

Забракованный продукт  должен быть зарегистрирован, промаркирован  и храниться до решения ОКК  об утилизации.

Переработка забракованного продукта разрешается при условии, что в результате этой переработки  будет получен качественный продукт. Иначе – брак уничтожается с документальным оформлением и в соответствии с письменной инструкцией.

 

11.5.7. Отходы.

 

Отходы и  мусор собираются в специальные  промаркированные ёмкости, которые  ежедневно выносятся из производственных зданий в специально отведенные места. Оттуда они регулярно вывозятся  на переработку или уничтожение.

Жидкие отходы собираются в специальные приемники, из которых по трубопроводам, регулярно, через короткие промежутки времени, безопасно удаляются из производственных зданий.

Отходы должны быть защищены от хищений.

 

11.5.8. Контроль производства.

 

Работники цеховой  лаборатории регулярно, а ОКК  – периодически, проводят, в соответствии с технологическим регламентом  и письменными инструкциями, постадийный  контроль производства.

В ходе постадийного контроля проверяется:

• проверяемых материалов нормативной документации,
• санитарное состояние производственных помещений и оборудования,
• выполнение регламентированных технологических операций,
• соблюдение технологического режима.

Результаты  постадийного контроля вносятся в соответствующие  журналы и досье на препарат. В  досье также вносится информация об обнаруженных отклонениях, их причинах и принятых мерах по их устранению.

 

11.5.9. Документация.

 

Документация  должна быть тщательно разработана, составлена, проверена, утверждена и  распределена. Она должна быть подписана  с указанием дат компетентными  и правомочными лицами.

Любое изменение  в документах должно быть завизировано ответственным лицом. Причина изменения  должна быть внесена в досье на препарат.

Содержание  документов должно быть однозначным, Они  должны быть доступными и легко контролируемыми, чёткими и разборчивыми и не должны быть рукописными.

Документы регулярно  пересматриваются. Утратившие силу документы  – уничтожаются.

 Рукописные  записи в документах должны  быть завизированными, однозначными, разборчивыми, чёткими и нестираемыми.

 

Данные могут  быть зафиксированы компьютером, фотографически или другим надежным способом. Данные в компьютере должны быть продублированы на надёжный носитель.

 

Правильность  записей должна контролироваться ответственным  лицом, только правомочные лица могут  вводить данные в компьютер или  изменять их. Ввод основных данных должен подвергаться независимому контролю.

 

Регистрационные записи должны производиться одновременно с процессов  и контролем. Они должны сохраняться  в течение не менее одного года после истечения срока годности соответствующего ЛП.

 

Основные документы, используемые в процессе производства:

• технологические регламенты,
• инструкции,
• производственные регистрационные записи,
• аналитические методики,
• сертификаты качества,
• стандарты предприятия.

 

  Процесс  производства каждого ЛС должен  быть описан в соответствии  с технологическим регламентом  специальными инструкциями. Они  должны содержать, как минимум,  следующие данные:

• название,
• вид лекформы,
• дозировку ЛС,
• подлинность, количество и качество каждого вида исходного сырья, используемого а процессе производства на всех стадиях,
• описание операций по производству и хранению полупродуктов и готовых лекарственных средств,
• теоретический выход готового продукта на различных стадиях производства и допустимые пределы фактического выхода,
• описание способов упаковки и маркировки ГЛС,
• описание необходимых контрольных анализов, которые необходимо проводить на каждой   стадии производства с указанием подразделения, осуществляющего контроль.

 

Производственные  регистрационные записи должны свидетельствовать  о соответствии процесса регламенту и инструкциям и содержать  следующую информацию:

• название предприятия,
• название и дозировку ЛС,
• дату изготовления серии,
• полную химическую формулу активного вещества,
• номер серии(или контрольный номер анализа) каждого компонента, используемого при изготовлении ЛС,
• фактический выход готового продукта на различных стадиях производства по отношению к теоретическому,
• должным образом составленную и подписанную регистрационную запись последовательных этапов производства, принятых мер предосторожности и специальных мер, принятых при изготовлении данного ЛС,
• регистрационные записи результатов всех проведенных анализов,
• образец, этикетки, пачки, инструкции для данной серии,
• номера серий материалов первичной упаковки,
• подпись специалиста, осуществлявшего контроль проведения технологических операций и дата подписи,
• сертификат качества серии,
• указание по переработке или ликвидации брака.

 

11.6. Валидация.

 

Валидация заключается  в документированном подтверждении  соответствия оборудования, условий  производства, технологического процесса, полупродукта и готового продукта действующему регламенту и требованиям нормативной  документации.

 

Основными элементами валидации  являются:

• оценка монтажа и работоспособности основного технологического и вспомогательного оборудования, в том числе компьютерных систем,
• оценка условий и параметров технологического процесса,
• оценка предела возможного отклонения в ведении процесса,
• оценка методов анализа,
• составление протоколов и отчета, аттестующих технологический процесс.

 

Валидация должна проводиться  для

• каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство,
• действующего технологического процесса и оборудования.