Введение в фармакологию. Общая рецептура. Виды лекарственных форм

Перший етап здійснюється за участю монооксигеназних систем ендоплазматичного ретикулуму, які є складовою мікросомаль-ної ферментної системи. У процесі перетворень першої фази речовина може окислюватись (фенобарбітал), дезамінуватись (ефедрин), відновлюватись (анаприлін), гідролізуватись (новокаїн). У результаті в більшості випадків фармакологічно активна лікарська речовина перетворюється на фармакологічно неактивну. Але іноді продукти першої фази мають високу активність: кодеїн перетворюється на морфін, діазепам — на оксазепам тощо. У ряді випадків продукти 1 етапу мають набагато більшу токсичність, ніж вихідна сполука. Таке явище отримало назву "летального синтезу". Наприклад, з етилового спирту утворюється токсичний оцтовий альдегід, з метилового спирту - формальдегід і мурашина кислота, з ізоніазиду - моноацетилгідразин.

Під час другого етапу метаболізму до продуктів реакції 1 фази приєднуються залишки кислот, утворюються кон'югати з глутаті-оном та амінокислотами. Наприклад, морфін, парацетамол з'єднуються з глюкуроновою кислотою, гепарин, ізадрин - із залишками сірчаної кислоти, сульфаніламіди -оцтової. Кон'югати з глутатіо-ном утворюють етакринова кислота, фторотан. У результаті виникають сполуки, які добре розчиняються у воді і погано- в ліпідах. Тому вони не проникають у тканини і швидко виводяться із сечею, а якщо їх відносна молекулярна маса більша 300 — із жовчю. Після цієї фази лікарські речовини практично повністю втрачають свою біологічну активність.

Виведення (елімінація) ліків з організму

Лікарські речовини у вигляді метаболітів або у незміненому вигляді можуть виділятися з організму різними шляхами: нирками, печінкою, через легені, кишечник, потовими, молочними залозами тощо.

Основним органом виведення  ліків є нирки. Таким шляхом переважно елімінуються ампіцилін, гентаміцин, уросульфан, фурадо-нін, новокаїнамід, дигоксин тощо. У процесах виведення ліків із сечею відіграють роль три механізми: фільтрація, канальцева секреція і канальцева реабсорбція.

Процеси фільтрації відбуваються у клубочках нирок, коли відносна молекулярна маса ліків становить менше 90. Речовини, що мають відносну молекулярну масу 90-300, можуть виводитись як із сечею, так і з жовчю. Фільтрація порушується при шокових, ко-лаптоїдних станах, внаслідок зменшення кровообігу і гідростатичного тиску плазми крові в капілярах клубочків. Якщо лікарська речовина міцно зв'язана з білками плазми, наприклад, фуросемід, вона також не фільтрується в капілярах клубочків.

Шляхом канальцевої  секреції, яка є активним процесом, що здійснюється за участю ферментних систем і за витрат енергії, потрапляють у сечу пеніциліни, фуросемід, саліцилати, хінін тощо. Цей процес може порушуватись при розладах енергетичного обміну в нирках, наприклад, при гіпоксії, інфекціях, інтоксикаціях.

На ступінь виведення  ліків із сечею також впливає їх канальцева реабсорбція (зворотне всмоктування). Речовини, що розчинні в ліпідах, реабсорбуються пасивно. Іонізовані ліки, які є слабкими кислотами або лугами, реабсорбуються активно. Ступінь їх реабсорбції можна регулювати. Якщо реакція сечі у канальцях нирок кисла, це сприяє зростанню ступеня іонізації ліків, які є слабкими основами. При цьому зменшується їх реабсорбція і прискорюється виведення із сечею. Це стосується протигістамінних препаратів, хініну, теофіліну. І навпаки, олужнення сечі за допомогою натрію гідрокарбонату збільшує ступінь іонізації і прискорює виведення із сечею ліків, які є слабкими кислотами: саліцилатів, барбітуратів, сульфаніламідів. Враховують це, коли необхідно прискорити елімінацію з організму відповідних лікарських речовин при їх передозуванні.

При отруєнні ліками й  іншими речовинами, які виділяються  з організму через нирки, часто вдаються до процедури форсованого діурезу - підсилення сечовиділення за допомогою сечогінних засобів (маніту, фуросеміду, етакринової кислоти) з одночасним уведенням в організм великої кількості рідини.

Переважно з жовчю виводяться ті ліки та їх метаболіти, відносна молекулярна  маса яких становить 300 і більше. Для  деяких речовин характернаентерогепатична(кишково-печінкова) циркуляція. При цьо-му лікарський засіб виводиться з жовчю в кишку, де знову всмоктує ться, потрапляє в печінку, звідки знову виводиться з жовчю. Це влас-

тиво серцевим глікозидам, морфіну, фенолфталеїну, тетрацикліну тощо. Завдяки ентерогепатичній циркуляції в організмі може довший час підтримуватись діюча концентрація лікарської речовини (рис. 2).

 

Системний кровообіг

Жовчний

Ворітна вена

Печінка

міхур

Кишечник

Виділення Рис. 2. Кишково-печінкова(ентерогепагичиа) циркуляція речовин (схема).

Деякі ліки частково виводяться з жовчю у незміненому вигляді (попередньо не метаболізуються). Це характерно для антибіотиків групи тетрацикліну, еритроміцину. При цьому в жовчі створюються високі їх концентрації, що використовують при лікуванні інфекційних процесів жовчовивідних шляхів. При наявності в пацієнтів захворювань печінки намагаються уникати призначення ліків, що виділяються через печінку і мають гепатотоксичну дію.

Через легені з організму виводяться гази і летючі речовини: ефір для наркозу, фторотан, азоту закис, частково - камфора, йодиди, етиловий спирт.

Деякі ліки, що призначаються  всередину і не всмоктуються,

одяться через кишечник. До них належать фталазол, ентеросептол, магнію сульфат.

Всмоктування

Тканини

Кров

вільна речовина зв'язана речовина метаболіти

Ф     —кон'югати Схема фармакокінетики ліків 

Через потові залози елімінуються йодиди, броміди, саліцилати. При тривалому застосуванні і наявності підвищеної чутливості до них можуть з'являтися висипки на шкірі.

Такі сполуки, як броміди, йодиди можуть частково виділятися бронхіальними, слинними залозами.

Проникнення ліків з  молоком в організм немовляти із можливим виникненням різних побічних ефектів необхідно враховувати при їх призначенні жінкам, що годують дітей. У такому випадку протипоказані левоміцетин, фенілін, резерпін, препарати літію, мепротан, тетрацикліни, сульфаніламіди тощо.

 

 

ФАРМАКОДИНАМІКА

Як уже вказувалось вище, фармакодинаміка - це сума фармакологічних ефектів, які розвиваються в організмі під впливом ліків.

Фармакологічний ефект- це клінічний прояв реакції організму на дію лікарського засобу. В основі його виникнення лежить розвиток первинної фармакологічної реакції, яка є наслідком взаємодії лікарських речовин з певними структурами організму. В основі однакових фармакологічних ефектів можуть лежати різні первинні фармакологічні реакції. Наприклад, атропін і адреналін розширю-

ють зіницю, перший—за  рахунок блокади холінорецепторів, другий — стимуляціїадренорецепторів. З іншого боку, різні фармакологічні ефекти можуть бути спричинені однією первинною фармакологічною реакцією. Зокрема, блокада анаприліном бета-адренорецеп-торів супроводжується зниженням артеріального тиску, протиарит-мічним ефектом і зняттям нападу стенокардії.

Види дії  ліків на організм

Види дії ліків на організм (види фармакологічних ефектів) поділяються на місцеву, рефлекторну, резорбтивну (системну) дію, селективну (вибіркову) і неспецифічну, основну і побічну, оборотну і необоротну дію.

Місцева дія проявляється на шляху введення лікарської речовини в організм (на шкіру, слизові, ендотелій судин, у м'яз тощо). За характером вона може бути в'яжучою, обволікальною, подразнювальною, припікаючою (некротизуючою), місцевоанестезуючою.

Рефлекторна дія часто буває наслідком місцевої подразнювальної дії. При цьому лікарська речовина збуджує закінчення чутливих нервів і рефлекторно відбувається зміна функції внутрішніх органів. Наприклад, при вдиханні аміаку подразнюються рецептори слизової дихальних шляхів і рефлекторно збуджуються дихальний і судиноруховий центри-довгастого мозку. При застосуванні валідолу під язик подразнюються холодові рецептори слизової рота, в результаті дещо розширюються вінцеві судини. При накладанні гірчичників на грудну клітку рефлекторно покращується трофіка легень.

Резорбтивна дія розвивається після всмоктування або безпосереднього введення в кров лікарської речовини. Вона може бути прямою (первинною) і опосередкованою (вторинною). Пряма дія розвивається після зв'язування лікарського засобу із специфічними структурами (рецепторами), розміщеними в органі, функція якого змінюється. Наприклад, при надходженні серцевих глікозидів у серце збільшується сила його скорочень. Опосередкована дія є наслідком первинних змін. Зокрема, покращання серцевої діяльності під впливом серцевих глікозидів призводить до нормалізації кровообігу і збільшення діурезу.

Вибіркова дія спостерігається, коли ліки впливають на рецептори, групи клітин, певний орган. Так, серцеві глікозиди впливають на серце, холінергічні засоби - на специфічні рецептори, сальбутамол -лише на Р₂-адренорецептори бронхів. Чим більша селективність дії лікарського препарату, тим менше він має побічних ефектів.

Для деяких ліків характерна неспецифічна дія - на всі клітини організму. Так діють солі важких металів, засоби для наркозу.

Оскільки більшості ліків вибіркова  дія не властива, розрізняють також основну і побічну дії. Основна — це та, яку ми намагаємось отримати, вводячи в організм лікарський засіб. Побічна, як правило, є небажаною. Наприклад, анаприлін знижує артеріальний тиск, усуває серцеві аритмії, покращує перебіг ішемічної хвороби серця, але одночасно провокує бронхоспазм. Іноді, залежно від ситуації, основна і побічна дії міняються місцями. Атропін розширює зіницю, що використовується для дослідження очного дна, але може викликати зниження секреції залоз. Остання властивість препарату застосовується перед наркозом при оперативних втручаннях, де розширення зіниці є небажаним побічним ефектом атропіну.

Побічна дія може бути не лише негативною, але й позитивною. Приклади першої ми будемо в подальшому розглядати при висвітленні властивостей кожної групи фармакологічних препаратів. Іноді негативна побічна дія ліків змушує відмовитись від їхнього застосування. Прикладом позитивної побічної дії є здатність адреналіну при гіпоглікемічній комі не лише підвищувати артеріальний тиск, але й збільшувати вміст глюкози в крові.

Ефекти більшості лікарських препаратів є оборотними, тобто вони зникають після виведення засобу з організму. Деякі ліки мають необоротний вплив. Наприклад, солі важких металів, кислоти у великих дозах (концентраціях) проявляють припікаючий ефект. Негативна побічна дія ліків також може бути необоротною, наприклад, глухота, яку викликають аміноглікозиди та фуросемід.

Механізми дії  ліків

Механізм дії лікарського засобу - це спосіб, за допомогою якого досягаються його фармакологічні ефекти.

Більшість ліків, що надходять  в організм, взаємодіють із специфічними структурами, які з'явилися в процесі тривалої еволюції біологічних систем і називаються рецепторами.

Для деяких ліків такими рецепторами можуть служити певні ферменти. Наприклад, прозерин взаємодіє з ацетил хол і нестеразою, нестероїдні протизапальні засоби -з циклооксигеназою. В інших випадках як рецептори виступають специфічні білки, молекулярні комплекси, що зв'язані з мембранами клітини. До них належать холінорецептори, адренорецептори, гістамінорецептори, опіатні, бензодіазепінові рецептори тощо. Для деяких антибіотиків, тирео-їдних гормонів рецепторами є ядерні нуклеїнові кислоти.

Лікарські речовини, які зв'язуються з рецепторами й активують їх, називаються агоністами. Так діють адреналін, ізадрин, ацеклі-дин, цититон та багато інших препаратів. Якщо лікарський засіб, зв'язуючись з рецептором, перешкоджає ефектам його збудження, він є антагоністом (атропін, анаприлін, димедрол тощо). Деякі речовини, зв'язавшись з рецепторами, перешкоджають їхній взаємодії з ендогенними медіаторами, але одночасно дещо їх стимулюють. Такі препарати належать до агоністів-антагоністів, наприклад налорфін.

Ліки, крім зв'язування з рецепторами, що забезпечують їх специфічні фармакологічні ефекти, можуть взаємодіяти в організмі з багатьма іншими макромолекулами. Наприклад, з білками плазми, клітин, з ферментами, які здійснюють біотрансформацію ксено-біотиків. Подібні місця зв'язування забезпечують особливості фармакокінетики лікарських засобів і називаються мовчазними (вторинними) рецепторами, або акцепторами, або місцями втрати чи місцями депонування ліків.

В основі механізму дії  ліків можуть також лежати неспецифічні зміни, зумовлені їх фізичними і хімічними властивостями. Зокрема, сечогінна дія маніту пов'язана із його здатністю підвищувати осмотичний тиск у ниркових канальцях. Пряма хімічна взаємодія спостерігається при нейтралізації антацидними засобами соляної кислоти шлункового вмісту. Механізм дії наркозних речовин, міс-цевоанестезуючих, більшості протиаритмічних препаратів пов'язаний з їхньою неспецифічною здатністю стабілізувати клітинні мембрани, знижувати їх проникність для іонів №⁺, К⁺, Са⁺⁴.

Механізми дії багатьох лікарських засобів остаточно не встановлені й потребують подальшого вивчення.

Дозування ліків

Доза- це та кількість речовини, яка потрапила в організм. Розрізняють терапевтичні, токсичні і смертельні дози.

Терапевтичні (лікувальні) дози - це та кількість речовин, ще вводиться в організм з лікувальною метою. Вони, в свою чергу, поділяються на порогові, середні й максимальні. Порогові (мінімальні) дози викликають фармакологічний ефект невеликого ступеня, середні - середнього ступеня. Максимальні, або вищі, терапевтичні дози викликають найбільшу (граничну) терапевтичну дію. Максимальні дози - це межа, при перевищенні якої різко зростає ризик передозування ліків. Вищі дози встановлені для сильнодіючих і отруйних речовин. Середня терапевтична доза становить 1/8-1/3 від вищої дози і міститься в одиниці лікарської форми (в 1 таблетці, капсулі, ампулі тощо).