Гемолитическме анемии

Дифференциальная  диагностика с другими ГА не вызывает затруднений. Чаще всего следует  отличать НМ от приобретенной аутоиммунной гемолитической анемией, при которой  имются характерные особенности  клиники и течения заболевания, а также отмечаются положительная  проба Кумбса и положительный  эффект глюкокортикостероидов.

 

Лечение

Основным  методом лечения является спленэктомия, после которой у большинства  пациентов нормализуется общее  состояние и уровень гемолобина, уменьшается выраженность микросфероцитоза.

Показания к  спленэктомии:

Абсолютные  – 

1. Выраженная анемия с клиническими проявлениями, гемолитическими кризами;
2. Осложнение заболевания желчной коликой и камнями в желчном пузыре;
3. Осложнение трофическими язвами голени;
4. Упорная желтуха.

Относительные –

1. Кризовое течение (гемолитические кризы сменяются периодами анемии);
2. Большая величина селезенки и появление признаков гиперспленизма;
3. Абсолютные показания, но при меньшей степени их выраженности.

Преливание эритроцитарной массы производится только по жизненным  показаниям – при крайне тяжелой  степени анемии, в период тяжллых  гемолитичесих кризаов, а также  при выраженной анемии и отказе от сплэнэктомии.

 

Наследственные  гемолитические анемии,

связанные с  нарушением активности ферментов эритроцитов

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы 

Снижение активности Г-6-ФДГ  – наиболее частая причина НГА, связанных  с нарушением активности ферментовэритроцитов (так называемые несфероцитарные  ГА). Всего в мире насчитывается  около 400 миллиионов человек со снижением  уровня Г-6-ФДГ. Дефектный фермент  предохроняет от тропической малярии, поэтому недостаточность Г-6-ФДГ  чаще всего в тропических и  субтропических регионах, эндемичных по малярии. Впервые эта форма  ГА описана Р.Е.Carson в 1956г.

Этиология и  патогенез

У подавляющего большинства  людей имеется нормальная форма  энзима - Г-6-ФДГ В, однако всего известно около 400 вариантов фермента. Развитие дефицита Г-6-ФДГ обусловлено точечными  мутациями гена, расположенного на Х-хромосоме. То приводит к снижению активности фермента Г-6-ФДГ  нарушением восстановления НАДФ и глутатиона. В результате снижается устойчивость эритроцитов к воздействию активных форм кислорода, продуцирующихся в  организме при приеме медикоментов (антималярийные препаты, сульфаниламиды, нитрофураны, ацетилсалициловая кислота), воздействии бактерий или употреблении в пищу конских бобов.

К развитию ГА пердраспалагают  прежде всего Г-6-ФДГ А+ (встречается  у 30% жителей «черной» Африки), Г-6-ФДГ  А- ( у 10-15% жителей Центральной, Западной Африки и афроамериканцев), Г-6-ФДГ  «средиземноморская» (характерна для  стран бассейна средиземного моря) и Г-6-ФДГ «Canton» (встречается в Азии).

В соответствии с классификацией ВОЗ выделяют 3 основных варианта дефицита Г-6-ФДГ:

I (уровень фермента меньше 10% от нормы + хроническая ГА),

II (уровень Г-6-ФДГ меньше 10% + интермиттирующий острый гемолиз),

III (уровень Г-6-ФДГ от 10 до 60% + интермиттирующий гемолиз, возникающий только после инфекций или приема медикаментов).

В России дефицит Г-6-ФДГ  выявляется в среднем у 2% населения  и чаще всего наблюдается у  жителей Дагестана.

Клиническая картина

Выделяют 4 клинические  формы дефицита Г-6-ФДГ:

1. Острая гемолитическая анемия
2. Врожденная несфероцитарная ГА
3. Неонатальная гипербилирубинемия
4. Фавизм.

Острая гемолитическая анемия

Вне криза  состояние больных удовлетвориткельно, гемограмма в пределах нормы. При  воздействии провоцирующих агентов (инфекция, прием «оксидантных» медикоментов, диабетическтй кетоацидоз) развивается  гемолитический криз с внутрисосудистым гемолизом. Этот вариант течения  характерен для Г-6-ФДГ А- и «средиземноморского» вариантов.

При развитии гемолитического криза  у больных появляется иктеричность кожи и склер  и темная или черная моча, что связано с гемоглобинурмей. При выраженной гемоглобинурии возможно развитие острой почечной недостаточности (чаще – на фоне предшествующих заболеваний  почек). Анемия выражена умеренно, но может  быть крайне тяжелой и опасной  для жизни.

Врожденная  несфероцитарная гемолитическая анемия

Наблюдается при типе I типе дефицита Г-6-ФДГ, который встречается редко. У новорожденных или с раннего детского возраста выявляется умеренная несфероцитарная нормоцитарная и нормохромная ГА. При воздействии провоцирующих агентов развивается типичный гемолитический криз с внутрисосудистым гемолизом.

Неонатальная  гипербилирубинемия

Наблюдается у новорожденных и характеризуется  острой ГА  с гипербилирубинемией. Встречается при «средиземноморском»  и «Canton» вариантах дефицита Г-6-ФДГ. Провоцирующие факторы не установлены.

Фавизм 

Это острая ГА развивается обычно у детей 2-5 лет  после употребления в пищу конских  бобов. Встречается у незначительного  количества больных со «средиземноморским»  вариантом дефицита Г-6-ФДГ.

Данные  лабораторных исследований

Клинический анализ крови

Вне криза у большинства больных  показатели периферической крови в  пределах нормы. При развитии гемолитического  криза развивается анемия, которая  может достигать тяжелой степени (уровень гемоглобина 30г/л и ниже), ретикулоцитоз и лейкоцитоз со сдвигом  лейкоцитарной формулы влево. У  пациентов с врожденной несфероцитарной  ГА уровень гемоглобина обычно колеблется в пределах 80-100 г/л.

Анализ мочи

В костном мозге выявляется резкое раздражение эритроидного ростка со снижением лейкоэритробластческого  соотношения.

Биохимические исследования

Патогномичным признаком является снижение активности Г-6-ФДГ в эритроцитах (в том  числе – вне гемолитического  кризая0. При развитии гемолиза обнаруживается повышение свободного гемоглобина  в плазме, а также увеличение уровня билирубина за счет свободной фракции.

Дифференциальный  анализ

При гемолитическом кризе необходимо проводить  дифференциальный диагноз с иммунными  ГА. У пациентов с хронической  формой заболевания следует исключить  другие формы наследственных ГА.

Основой для дифференциальной диагностики  является типичная клиническая картина  гемолитического криза с внутрисосудистым гемолизом и обнаружение сниженной  активности Г-6-ФДГ в эритроцитах.

Лечение

При развитии гемолитического криза в первую очередь необходимо отменить провоцирующий  медикамент. В случае выраженного  внутрисосудистого гемолиза необходима профилактика острой почечной недостаточности (форсированный диурез). При развитии острой почечной недостаточности проводится весь комплекс необходимых мероприятий (вплоть до гемодиализа).

При тяжелой  врожденной несфероцитарной гемолитической анемии в ряде случаев необходимы обменные гемотрансфузии. У части  пациентов может быть эффективна спленктомия.

 

ГЕМОГЛИНОПАТИИ

Гемоглобинопатии (гемоглобинозы) – наследственные ГА, связанные с врожденными изменениями  структуры или синтеза цепей  глодина.

Это группа включает собственно гемоглобинопатии и талассемии. При гемоглодинопатиях  происходит замена одной или нескольких аминокислот в цепи глобина, что  приводит к появлению аномального  гемоглобина. При талассемиях нарушается синтез одной из цепей глобина.

При гетерозиготной гемоглобинопатии аномальный гемоглобин присутствует наряду с гемоглобином А, при гомозиготном в крови имеется  только патологический гемоглобин.

Серповидноклеточная анемия

  Серповидноклеточная анемия –  наиболее частая форма гемоглобинопатии, обусловленная нарушениями структуры  гемоглобина. Впервые заболевание  описано в 1960г. James B. Herrick.

Серповидноклеточная анемия широко распростронена в регионах, эндомичных по малярии: экваториальной Африке, Индии и странах Среднего Востока. Высокая частота заболевания  обусловлена тем, что гемоглобин S способствует более легкому течению малярии.

Молекулярной  основой серповидноклеточной анемии является единственная мутация, приводящая к замене аминокислоты в 6-м кодоне в-цепи глобина.   Это сопровождается изменением суммарного заряда молекулы, замедлением электрофоретической  подвижности и растворимости  гемоглобина S и приводит к формированию серповидных эритроцитов. Изменение формы эритроцитов сопровождается повышением вязкости крови, уменьшением скорости кровотока, стазами и гипоксемией. В резльтате нарушения обменных процессов происходит уменьшение прочности мембраны эритроцитов и их повышенное разрушение.

Гомозиготная  форма заболевания выявлятся  в детском возрасте и характеризуется  дефектами развития скелета, пальцев  рук и ног, задержкой роста. При  обследовании обнаруживается иктеричность склер и кожи, спленомегалия. Нередко  развиваются вазооклюзионные расстройства, обусловленные обструкцией МЦР  серповиднвми клетками (боли в костях, грудной клетке, животе, инфаркты селезенки, печени, некрозы костей, ОНМК, инфаркты легких, острый респираторный дистресс-синдром). При интеркуррентных инфекциях  возникают тяжелые гемолитические и апластические кризы. Основная причины летальных исходов –  тяжелые инфекционные осложнения.

При гетерозиготной форме гемоглобинопатии S пациенты обычно не знают о своем заболевании. Клинические проявления могут возникать при гипоксии (подъем на высоту и др.).

Изменения крови при СКА характеризуется  нормохромной анемией с наличием вытянутых (серповидных) и мишеневидных эритроцитов. Специфична проба с 2% раствором  метилсульфита натрия, при которой  эритроциты принимают серповидную  форму.

Наиболее  точным и доступным методом диагностики  СКА (как и других гемоглобинопатий, связанных с носительством аномальных гемоглобинов), является электрофорез гемоглобина.

Основой лечения гомозиготной формы гемоглобинопатии S является профилактика и лечение вазоокклюзионных кризов и инфекционных осложнений, а также адекватная гемотрансфузионная терапия. В последние годы внедряются препараты, препятствующие полимеризации гемоглобина (бензальдегиди, имдазол), и трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

 

Талассемии

 Причиной  развития талассемий является  наследственное нарушение синтеза  одной из цепей глобина. Клиническая  картина заболевания впервые  описана в 1925г T.B.Cooley и P.Lee.

В зависимости  от типа цепи, синтез которой нарушается, выделяют а- и в-талассемии. Талассемии относятся к наиболее распростроененным  генетическим заболеваниям. Чаще всего  встречаются в странах Средиземноморья, Юго-Восточной Азии и Африки (5=10% населения). В России встречается  лишь в-форма талассемии.

Гомозиготная форма в-талассемии характеризуется практически полным отсутствием синтеза в-цепей глобина. Это приводит к массивному внутрикостномозговому разрушению эритроидных клеток и гиперплазии эритроидного ростка костного мозга. Одновременно нарастает деструкция эритроцитов в крови.

Клинически  Гомозиготная форма в-талассемии характеризуется тяжелой прогрессирующей анемией, которая развивается к концу первого года жизни ребенка и приводит к отставанию в физическом и психическом развитии. Нарушается формирование скелета (удлиненные конечности, гипертрофия челюстей), часто возникают спонтанные переломы костей. Характерны гепато- и спленомегалия с синдромом гиперспленизма, интеркуррентные инфекции.

При лабораторном исследовании выявляется резко выраженная гипохромная анемия (гемоглобин до 40-5-г/л, МСН 15-18пг, цветовой показатель 0,5 и ниже), ретикулоцитоз до 50-100%. При электрофорезе гемоглобина  отмечается резкое повышение уровня гемоглобина А (до 60-90%) и соответственно снижение нормального гемоглобина (А). характерно повышение осмотической резистентности эритроцитов.

Основой лечения  Гомозиготной в-талассемии являются регулярные трансфузии компонентов крови (отмытых или рамороженных эритроцитов), которые улучшают состояние больных, уменьшает выраженность дефомации скелета и частоту инфекционных осложнений. В связи с высоким риском развития гемосидероза на фоне длительных гемотрансфузий параллельно проводятся курсы лечения десфералом. Эти мероприятия способствуют увеличению продолжительности жизни, но не могут издечить больных Гомозиготной в-талассемией. В связи с этим в течение последних 20 лет все шире используется трансплантация аллогенного костного мозга – единственный радикальный метод лечения больных Гомозиготнойв-талассемией.

Гетерозиготная  форма в-талассемии. Заболевание  протекает в малосимптомной или  малой формах. При малосимптомнжой  жалобы отсутствуют, у ряда больных  обнаруживается увеличение селезенки, гемоглобин в пределах 110-120 г\л. При  малой форме болные жалуются на повышенную утомляемость, общую слабость, спленомегалия  обнаруживается постоянно, а уровень гемоглобина составляет 80-90г\л.

В периферической крови уровень гемоглобин незначительно  снижен (от 120 до 80г\л). Анемия носит гипохромный  характер (ЦП – 0,6-0,8). Важным признаком  является наличие в мазке крови  гипохромии, микроцитов и базофильной  пунктации эритроцитов, могут встречаться  мишеневидные эритроциты. Содержание ретикулоцитов обычно незначительно  повышено (30-40%). В миелограмме выявляется умеренная гиперплазия эритроидного ростка.

При б\х исследованиях  отмечается гипербилирубинемия (за счет свободной фракции), нормальный или  повышенный уровень сывороточжного железа. Оценка осмотической стойкости  эритроцитов позволяет выявить  две популяции клеток (с повышенной или пониженной осмотической резистентностью). При электрофарезе гемоглобина  обнаруживается увеличение содержание гемоглобинов А2 и F. Все эти данные необходимы для дифференциальной диагностики с железодефицитной анемией, которая также сопровождается гипохромией и микроцитозом.

В большинстве  случаев больные гетерозиготной в-талассемией не нуждаются в  лечении. При нарастании анемии на фоне интеркуррентных инфекций показано назначение фолиевой кислоты. В редких случаях  при выраженном увеличении селезенки необходима спленэктомия. В связи с возможностью развития гемосидероза больным гетерозиготной в-талассемией противопоказаны препараты  железа.