Болезнь Вильсона-Коновалова

Болезнь Вильсона- Коновалова

Терминология 

    Болезнь Вильсона- Коновалова-

• тяжелое наследственное прогрессирующее заболевание, характеризующееся сочетанным поражением внутренних органов, в первую очередь печени и головного мозга.

 

• редкое  наследственное заболевание,

     наследуемое по аутосомно-

     рецессивному типу, проявляющееся  преимущественно в молодом 

     возрасте и характеризующееся 

    избыточным накоплением меди  в

    организме.

Синонимы 

• Болезнь Вестфаля- Вильсона- Коновалова
• Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД)
• Гепатоцеребральная дистрофия

 

• Псевдосклероз
• Болезнь Вестфаля- Штрюмпеля

Историческая  справка 

• ГЛД впервые  описана К. Вестфалем (1883) и А. Штрюмпелем (1898) и названа «псевдосклерозом» (болезнь Вестфаля- Штрюмпеля) из-за своего клинического сходства с рассеянным склерозом.
• В 1902 г. Б. Кайзер, а в 1903  г. Б. Флейшер

      отметили отложение зеленовато-бурого 

     пигмента в роговице у больных  с подобной 

    симптоматикой  (кольцо  Кайзера-  Флейшера). 

• В 1912 г. С. Вильсон опубликовал работу, где дал описание клинической и патологоанатомической картины нового заболевания.
• В 1921 г. К. Халль ввел термин «гепатолентикулярная дегенерация»

• Н. Камингс в 1948 г., И. Шайнберг и Д. Гитлин, А. Берн и Ф. Канкель (1952) выявили нарушение медно-белкового обмена в виде дефицита медьсодержащего синего белка церулоплазмина в плазме, а также повышенного отложения меди в печени, почках, мозговой ткани и гиперэкскреции с мочой.

 

• В России учение о ГЛД связано с именем одного из крупнейших отечественных  неврологов Н.В. Коновалова и его школы НИИ неврологии РАМН. Он создал подробную оригинальную классификацию болезни (1960). Также показал, что патологические изменения в мозге носят диффузный характер («гепато-церебральная дистрофия», по Н.В. Коновалову).

Николай Васильевич  Коновалов Академик Академии Медицинских  Наук СССР , руководил  Научно-Исследовательским  Институтом Неврологии с 1948 г. по 1966 г.  

Киннеар Вильсон

Эпидемиология 

• В среднем  составляет 2-3:100 0000 (по В.Н. Штоку)
• В мире заболевание регистрируется с частотой 1: 35-100 тыс. новорожденных
• Носительство патологического гена отмечается в 0,56% случаев
• В США частота составляет 1:30 тыс. населения
• Высокая заболеваемость отмечается в регионах, где существуют близкородственные браки (Иран, Йемен, Ирландия), а также в Японии и на острове Сардиния. Так, в Японии болезнь Вильсона-Коновалова диагностируется с частотой 1:30 тыс.; для сравнения в Австралии - 1:100 тыс. населения.
• Встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин.

 
 
 

Этиология и патогенез. Значение обмена меди в  организме

Этапы обмена меди 

        В организм медь поступает  с пищей. В желудочно-кишечном тракте абсорбируется  до 95% поступившей в организм меди. Медь связывается с сывороточным альбумином (12-17%), аминокислотами - гистидином, треонином, глутамином (10-15%), транспортным белком транскуприном (12-14%) и церулоплазмином (до 60-65%).  
 Медь способна проникать во все клетки, ткани и органы. Максимальная концентрация меди отмечена в печени, головном мозге, почках, крови.

    В гепатоцитах медь включается  в состав специфических энзимов: 
•супероксиддисмутазы  
•цитохромоксидазы  
•моноаминоксидазы   

Этапы обмена меди 

•   
  Церулоплазмин синтезируется в В печени. Это белок, обладающий
• ферментативной активностью
• и участвующий в регуляции
• гомеостаза меди. Включение меди
• в церулоплазмин происходит
• в аппарате Гольджи при участии

       транспортирующего  медь 

• АТФазного протеина Р-типа
• (его детерминирует ген ATP7B). С С желчью экскретируется примерно 80 % всей поступившей в печень меди. В желчи медь связана с крупномолекулярными белками, препятствующими ее реабсорбции в тонкой кишке.

Этиология и патогенез 

• У пациентов  процессы абсорбции меди в ЖКТ  не нарушены, но отмечается значительное снижение активности процесса выведения меди с желчью, что приводит к накоплению этого микроэлемента в гепатоцитах.
• Это связано с дефицитом или полным отсутствием транспортирующего медь АТФазного протеина Р-типа, который в норме способствует транспорту меди в аппарат Гольджи и его высвобождению лизосомами в желчь.  
   
  !!! При болезни Вильсона-Коновалова также нарушается включение меди в церулоплазмин, синтезируемый в печени, следствием чего является низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови - определение этого показателя имеет диагностическое значение.

• Медь  катализирует образование свободных  радикалов и запускает процесс  перекисного окисления липидов. Это приводит к нарушению функции  плазматической мембраны и мембран  митохондрий, способствует выходу лизосомальных энзимов в клетку, нарушению функционирования ДНК и белков, снижению содержания антиоксидантов глутатиона и токоферола. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу в печени.

Патоморфология 

  Наиболее характерным морфологическим признаком поражения мозга является прогрессирующее изменение подкорковых ганглиев, в первую очередь чечевицеобразных ядер, преимущественно скорлупы и наружного сегмента бледного шара, а также хвостатого ядра, зубчатых ядер и коры мозжечка, субталамических ядер, коры больших полушарий. Таким образом, патологический процесс является весьма распространенным.

  Макроскопически: сморщивание мозгового вещества и образование полостей.

       Микроскопически: своеобразные изменения глиальных клеток, получившее название глии Альцгеймера первого и второго типов. I тип характеризуется резким увеличением всей клетки и большим ядром, богатым хроматином. II тип отличается почти полным отсутствием цитоплазмы и гигантским ядром, очень бедным хроматином и поэтому имеющим вид «голого» ядра.

    Другой компонент поражения нервной  системы- ангиотоксический, выражающийся в атонии мелких сосудов и капилляров мозга, в результате чего возникают стазы, мелкие кровоизлияния и периваскулярный отек.

 Эти нарушения ведут к ишемии и аноксии нервной ткани с последующей ее гибелью и формированием так называемого спингиозного статуса, весьма характерного для ГЛД.  

  
Кистозная дегенерация базальных ганглиев у пациента с болезнью Вильсона-Коновалова.  

Гистологическая картина острой печеночной недостаточности, развившейся у 16-летней пациентки  с болезнью Вильсона-Коновалова. Визуализируются: некроз гепатоцитов, застой желчи, признаки фиброза печени.

Классификация 

  1. Патогенетические стадии

• Начальный период накопления меди (преимущественно в печени).
• Распределение меди в печени и начало выхода в системный кровоток.
• Накопление меди в головном мозге и других органах.
• Достижение баланса меди благодаря хелирущей терапии.

 2. Клинические стадии

• Латентная стадия продолжительностью в среднем 5-7 лет.
• Стадия клинических (печеночных, неврологических) проявлений.
• 3.  По течению
• Острое течение болезни Вильсона-Коновалова. Болезнь манифестирует в раннем детском возрасте, протекает молниеносно. В большинстве случаев заканчивается летально, несмотря на лечение.
• Хроническое течение болезни Вильсона-Коновалова. Проявления болезни развиваются медленно. Заболевание манифестирует с признаков поражения печени. Развиваются цирроз печени , печеночная недостаточность .

Постепенно  нарастает неврологическая симптоматика: нарушения походки и координации  движений, паркинсонизм. В дальнейшем изменяется психика: развиваются параноидальные реакции, истерия.  
 
 

4. Клинические  формы (по Коновалову)

• Брюшная
• Аритмогиперкинетическая (ранняя)
• Дрожательно- ригидная
• Дрожательная
• Экстрапирамидно- корковая

5. По МКБ- 10

    Е 83.0

Клиника

Клиника 

 Брюшная форма- это преневрологическая стадия с несколькими вариантами течения, манифестирующая в возрасте от 5 до 17 лет.

  Аритмогиперкинетическая (ранняя) форма, манифестирующая чаще в возрасте от 7 до 15 лет, характеризуется аритмичными гиперкинезами, чаще торзионно- дистонического характера, нередко сопровождающиеся резкими болями. Гиперкинезы охватывают различные мышечные группы (конечности, туловище, а также мышцы ответственные за артикуляцию и глотание), приводя к дизартрии и дисфагии. Это тяжелая форма, при которой быстро нарастает мышечная ригидность, формируются анкилозы суставов.  Характерны снижение интеллекта, психические нарушения и висцеральные расстройства. Без лечения летальный исход наступает через 2-3 года.

  Дрожательно-ригидная форма характеризуется более поздним началом (от 15 до 25 лет) и более доброкачественным течением. Одновременное развитие ригидности и дрожания. Часты дисфагия и дизартрия. Психические нарушения и висцеральные проявления имеют разную степень выраженности. Без лечения прогрессирует в течение 5-6 лет и также заканчивается летальным исходом

Клиника 

        Дрожательная форма  (соответствующая форме Вестфаля)

• отличается наиболее доброкачественным (10-15 лет) течением и более поздним началом
• Преобладает дрожание
• Мышечный тонус чаще не изменен или снижен
• Со временем дрожание становится крупноамплитудным, превращаясь в генерализованный («трепетание крыльев птицы»)
• Интеллект длительное время остается сохранным, позднее наблюдаются изменения психики с аффективными расстройствами
• Висцеральные проявления наименее выражены