Сроки годности и стабилизация лекарственных средств

 

               Сроки годности и стабилизация лекарственных средств.

 

Сроки годности ЛС. Различные  ЛС имеют разные сроки годности. Срок годности — это период, в  течение которого лекарственное  средство должно полностью удовлетворять  всем требованиям соответствующего Государственного стандарта качества.

 

Срок годности ЛС зависит  от протекающих в них физических, химических и биологических процессов (рис. 2.7). На эти процессы большое  влияние оказывает температура, влажность, свет, рН среды, состав воздуха  и другие факторы.

 

К физическим процессам, происходящим во время хранения ЛС, относятся: поглощение и потеря воды; изменение фазового состояния, например плавление, испарение  или сублимация, расслаивание, укрупнение частиц дисперсной фазы и др. Так, при  хранении легколетучих веществ (раствор  аммиака, бромкамфора, йод, йодоформ, эфирные масла) может изменяться содержание ЛВ в лекарственной форме.

 

 

 

Рис. 2.7. Процессы, влияющие на срок годности ЛС

 

Химические процессы протекают  в виде реакций гидролиза, окисления-восстановления, рацемизации, образования высокомолекулярных соединений.

 

Биологические процессы вызывают изменения в лекарствах под влиянием жизнедеятельности микроорганизмов, что приводит к снижению стабильности ЛС и инфицированию человека.

 

Лекарства чаще всего загрязняются сапрофитами, широко распространенными  в окружающей среде. Сапрофиты способны разлагать органические вещества: белки, липиды, углеводы. Дрожжевые и нитчатые грибы разрушают алкалоиды, антипирин, гликозиды, глюкозу, различные витамины.

 

Срок годности ЛС может  резко снижаться из-за низкого  качества упаковки. Например, при хранении растворов для инъекций во флаконах или ампулах из некачественного  стекла происходит переход силиката натрия и калия из стекла в раствор. Это приводит к увеличению значения рН среды и образованию так называемых «блесток» (частичек разрушенного стекла). При повышении рН соли алкалоидов и синтетических азотсодержащих оснований разлагаются со снижением или потерей лечебного действия и образованием токсических продуктов. Щелочные растворы катализируют процессы окисления аскорбиновой кислоты, аминазина, эрготала, ПАСКа, викасола, витаминов, антибиотиков, гликозидов. Кроме того, щелочность стекла также способствует развитию микрофлоры.

 

Стабилизация ЛС. Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией. Используют два метода стабилизации лекарств — физический и химический (рис. 2.8).

 

 

 

Методы физической стабилизации, как правило, основаны на защите лекарственных  веществ от неблагоприятных воздействий  внешней среды. В последние годы предложен ряд физических приемов  повышения стойкости лекарств в процессе их приготовления и при хранении. Например, используется сублимационная сушка термолабильных веществ. Так, водный раствор бензилпенициллина сохраняет свою активность 1 — 2 сут, в то время как обезвоженный препарат активен в течение 2 — 3 лет. Ампулирование растворов можно осуществлять в токе инертных газов. Возможно нанесение защитных покрытий на твердые гетерогенные системы (таблетки, драже, гранулы), а также микрокапсулирование.

 

Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому  чаще используют методы химической стабилизации, основанные на введении в лекарства  особых вспомогательных веществ  — стабилизаторов. Стабилизаторы  обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологических свойств, биологической  активности ЛС на протяжении определенного  срока их хранения. Химическая стабилизация имеет особое значение для лекарств, подвергающихся различным видам  стерилизации, особенно термической.

 

Таким образом, стабилизация лекарств — комплексная проблема, включающая изучение устойчивости лекарств в виде истинных растворов или дисперсных систем к химическим превращениям и микробной контаминации.

 

Химические процессы, происходящие при хранении ЛС. Чаще наблюдается  гидролиз — взаимодействие веществ  с водой. Гидролизу подвергаются соединения различных классов: соли, эфиры, белки, углеводы, жиры и т.д.

 

Наиболее часто встречающимся  типом гидролиза является гидролиз солей.

 

Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой, происходит, например, в растворах  солей алкалоидов и синтетических  азотистых оснований. Нагревание раствора во время стерилизации и разведение увеличивают степень гидролиза. Усиление гидролиза происходит при  подщелачивании раствора силикатами щелочных металлов, входящих в состав стекла. Это 

 

возможно в растворах  солей стрихнина, папаверина и других веществ даже при незначительном повышении рН. При значительном увеличении рН раствора наблюдается образование  сравнительно сильных свободных  оснований, например, прокаина. Если основание хорошо растворимо в воде (например, основание эфедрина), то осадок не выпадает. Иногда свободное основание алкалоида не образует осадка вследствие взаимодействия со щелочью. Например, в случае морфина, апоморфина, адреналина образуются растворимые в щелочной среде феноляты.

 

Растворы солей, образованные слабым основанием и сильной кислотой, стабилизируют добавлением 0,1 моль/л раствора соляной кислоты.

 

Гидролиз солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой (растворы натрия нитрита, натрия тиосульфата, кофеин-бензоата натрия), усиливается в кислой среде. Для подавления гидролиза необходимо добавление раствора натрия гидроксида или натрия водородкарбоната (гидрокарбоната).

 

Гидролиз солей, образованных слабым основанием и слабой кислотой, протекает практически до конца (например, гидролиз ацетата свинца).

 

Органические соединения, имеющие сложноэфирные, амидные, лактонные, гликозидные и некоторые другие связи, легко подвергаются гидролизу в водных растворах с образованием двух и более веществ. Например, гидролиз сложных эфиров происходит как в кислой, так и в щелочной среде (омыление). Примерами омыления сложных эфиров может служить разложение прокаина (в нейтральных и слабощелочных растворах) с образованием диэтиламиноэтанола и ламинобензойной кислоты; скополамина гидрохлорида (в щелочном растворе) с образованием аминоспирта (скопина) и троповой кислоты.

 

Аналогично сложным эфирам гидролизуются амиды кислот, например, никотинамид. Однако в этом случае гидролиз протекает очень медленно и возможен только при нагревании с раствором гидроксида натрия. Гидролизу подвергаются также полисахариды и сердечные гликозиды. При стабилизации различных органических веществ рекомендуется использовать разные стабилизаторы. Например, для стабилизации растворов сердечных гликозидов (дигитоксина и ацетилдигитоксина) применяют фосфатный или ацетатный буферные растворы, а для растворов гликозидов наперстянки — раствор гидроксида натрия (0,1 моль/л).

 

Изменение рН среды не является единственным способом стабилизации лекарственных  веществ в растворах. В последнее  время используются ПАВ (мицеллообразование), ВМС (образование более стойких комплексных соединений) и др.

 

Окисление ЛС при хранении происходит под воздействием кислорода  воздуха. Характерными признаками окисления  являются: изменение окраски ЛВ или  его раствора; появление опалесценции. Например, при хранении легко окисляются препараты железа(П), витамины А и С.

 

Лекарственные средства, разрушающиеся  под влиянием света и кислорода, становятся непригодными к применению, а в некоторых случаях и  опасными для здоровья. Например, обнаружено, что введение в организм адренохрома (окисленного адреналина) может быть причиной появления галлюцинаций. Поэтому раствор адреналина гидрохлорида после вскрытия флакона необходимо использовать как можно быстрее. Известно также, что продукты окисления резорцина обладают рвотным действием, а хлороформ под действием кислорода воздуха на свету легко образует токсические продукты (фосген, хлор, хлористый водород). Легко окисляются также альдегиды и производные фено-тиазина.

 

В процессе приготовления  растворов таких веществ, как  аскорбиновая кислота, адреналина гидротартрат, викасол, новокаинамид, этилморфина гидрохлорид, производные фенотиазина и других веществ, содержащих карбонильные, фенольные, спиртовые, аминогруппы с подвижными атомами водорода, и при их тепловой стерилизации в присутствии кислорода происходит окисление с образованием токсичных продуктов.

 

На практике применяют  различные методы, замедляющие процессы окисления:

 

использование ингибиторов  окислительного процесса — веществ, содержащих атомы серы, фосфора, азота  и способных разрушать гидроперекиси (водородпероксиды), замедлять окислительный процесс; применение комплексообразователей (трилон Б, тетацин-кальций), способных связывать катионы металлов переменной валентности (железо, кобальт, медь, никель, хром и др.), катализирующих образование гидроперекисей; использование соляной кислоты или буферных растворов для снижения рН (гидроксид-ионы катализируют скорость реакции окисления).

 

Лекарственные средства могут  взаимодействовать также с углекислым газом воздуха: например, оксид магния превращается в карбонат магния основной. В реакцию с С02 вступают соли щелочных металлов и слабых органических кислот (натриевые соли сульфаниламидов, производные барбитуровой кислоты), неорганические препараты меди, цинка, железа.

 

Под воздействием света, температуры  и при изменении рН среды возможно превращение оптически активного  ЛВ в его оптический изомер (реакции  рацемизации). Образующиеся оптические изомеры могут обладать сниженным  фармакологическим эффектом, не обладать таковым или проявлять токсичность. Например, левовращающий оптический изомер адреналина гидрохлорида в 15 —20 раз активнее правовращающего. Антибиотик левомицетин представляет собой  Х)-(-)-/ирео-1-я-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропанди-ол-1,3. Его эритро-формы — токсичные вещества; Ь-{+)-трео-изоиер (правовращающий антипод левомицетина) — физиологически неактивен.

 

При хранении ЛВ под влиянием температуры, света и изменения  рН среды протекают реакции полимеризации  и поликонденсации. Например, при  хранении формалина при температуре  ниже 9°С образуется твердое вещество — параформ.

 

Стабилизаторы. Примером комплексного подхода к стабилизации легко-окисляемых лекарственных веществ может  быть технология получения раствора апоморфина гидрохлорида для инъекций. Наличие двух фенольных гидроксилов в молекуле апоморфина обусловливает возможность окисления его кислородом воздуха. При этом водные растворы приобретают сине-зеленую окраску, а активность препарата значительно снижается. Для получения устойчивого лекарственного препарата при его приготовлении используют комбинированный стабилизатор, состоящий из анальгина (обрывает цепи окисления путем связывания пероксидных радикалов) и цистеина (разрушает гидропероксиды). Для устранения каталитического действия гидроксидионов к раствору добавляют соляную кислоту.

 

При приготовлении раствора прокаина в качестве стабилизатора используют 0,1 моль/л раствор соляной кислоты (рН 3,8 — 4,5). При сочетании прокаина с другими веществами растворы готовят по-разному. В смеси с аскорбиновой кислотой стабилизатор не добавляют, так как кислота обладает восстановительными свойствами и играет роль антиоксиданта. В смеси с хлоридами натрия, калия и кальция (в прописи раствора для анестезии по Вишневскому) вводят стабилизатор. К смеси прокаина с раствором адреналина гидрохлорида добавляют стабилизатор, состоящий из салициловой кислоты, натрия сульфита и натрия метабисульфита (натрия пиросульфита Na2S205).

 

Следует подчеркнуть, что  для предотвращения окислительно-восстановительных процессов в растворах используют прямые антиоксиданты (натрия сульфит, натрия пиросульфит, метионин, кислоту аскорбиновую, цистеин и др.), обладающие высоким восстановительным потенциалом, и косвенные антиоксиданты — комплексообразователи (многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты — лимонную, салициловую, винно-каменную, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевую соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевину).

 

Загрязнение фармацевтических препаратов микробами (микробная контаминация) возможно на всех стадиях их производства, хранения, транспортировки и применения. Вещества, обеспечивающие устойчивость ЛС к микробному загрязнению (контаминации) называют противомикробными стабилизаторами  или консервантами.

 

Консерванты — вспомогательные  вещества, применяемые для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов  в лекарствах.

 

Применение консервантов требует особой осторожности и повышенного  внимания, так как они могут  обладать аллергическим, канцерогенным, эмбриотоксическим и мутагенным действием. Учитывая эти особенности консервантов, а также их химическую активность, в настоящее время консерванты применяют только в том случае, если физическими методами и специальными технологическими приемами невозможно предотвратить микробную контаминацию лекарств.

 

К консервантам, вводимым в  состав лекарственных средств, предъявляются  следующие требования: они должны быть без запаха, вкуса, цвета; равномерно распределяться в лекарственной  форме; сохранять химическую устойчивость и антимикробную активность в  средах с различными значениями рН и температуры; действовать на широкий  спектр микроорганизмов при малых  концентрациях либо быть особенно эффективными по отношению к отдельным их видам; не должны способствовать образованию устойчивых форм микроорганизмов, оказывать токсическое, аллергизирующее и раздражающее действие на организм человека; действовать в течение всего срока хранения и применения лекарства.

 

Например, в офтальмологических лекарственных формах применяют  консервант неорганической природы  — борную кислоту, но с осторожностью  следует использовать эфиры ягидроксибензойной кислоты, так как они могут оказывать раздражающее действие на ткани глаза.

 

Продукты жизнедеятельности  микроорганизмов одновременно могут  инициировать различные реакции  химического разложения компонентов  лекарства. Поэтому контроль микробной  обсемененности лекарств важен с  точки зрения их химической стабильности, пирогенности (см. подразд. 2.6).

 

 

 

 

 

 

 

 

рта

 

\ Масло /

 

 

Рис 2.9 Стабилизация эмульсийбой «маСло-вода» и «вода-масло» поверхностно-активными веществами (ПАВ)

 

Отдельную группу стабилизаторов составляют поверхностно-активные вещества (ПАВ),обеспечивающие стабильность дисперсных систем (эмульсий, суспензий, аэрозолей). Молекулы ПАВ обычно состоят из двух частей,противоположных по своей природе. На одном конце молекулы находится гидрофильная (полярная) группа, способствующая растворению ПАВ в воде (рис. 2.9), вторая частьмолекулы - гидрофобная - представляет собой длинную углеводородную цепь, характеризующую растворимость ЛВ в липофильных растворителях. Последняя тем выше, чем длиннее углеводородная цепь.