Сочетанная фармакотерапия депрессий

Назначение  дополнительных лекарственных препаратов.

При замене антидепрессантов трудность заключается в том, что отменить первое соединение бывает не просто, поскольку больные могли  получать определенную пользу от лечения, например, у них улучшился сон или уменьшилось чувство внутреннего напряжения, а в результате отмены это будет утрачено. Кроме того, при быстрой замене первого лекарственного препарата могут развиться симптомы отмены. Если же поступать иначе, то есть постепенно снижать его дозу, тогда замена лекарственного препарата займет довольно много времени, что для отчаявшегося больного депрессией не так просто. По этой причине пациентам, не поддающимся лечению препаратом первого выбора, более приемлемо к первому антидепрессанту добавить еще одно лекарственное средство в надежде добиться дополнительного или даже синергического действия. Главный недостаток этого метода состоит в повышении риска развития нежелательных эффектов вследствие взаимодействия этих лекарств.  

Вставка 2. Клинические предикторы эффективности типичных ингибиторов МАО.

а) Атипичная депрессия – изменчивость настроения, переедание, избыточный сон, чрезмерно выраженная усталость, сенситивность к отвержению.

б) Биполярная депрессия  с анергией и повышенной сонливостью.  

Антипсихотические препараты.

Данные исследований, проведенных в естественных условиях, показали, что пациенты с депрессивными  психозами имеют низкие показатели реакции на лечение только трициклическими антидепрессантами, но могут хорошо поддаваться лечению нейролептиками в комбинации с трициклическими антидепрессантами. В двойном слепом рандомизированном исследовании 51 стационарного больного с депрессивным психозом Spiker et al (1985) установили, что показатель эффективности (заключительная HAM-D <7) лечения только амитриптилином составил 41%, а одним перфеназином (perphenazine) – 19%. Однако больные, получавшие комбинированное лечение этими препаратами, имели достоверно более высокий показатель эффективности (78%), чем лечившиеся каким-либо одним из этих двух препаратов.  

Большинство сообщений  о лекарственной терапии депрессивных психозов касаются трициклических антидепрессантов. Однако в открытом исследовании Rothschild et al (1993) установили, что комбинация флуоксетина (до 40мг в сутки) и перфеназина (до 35 мг в сутки) давала показатель эффективности 73% (уменьшение показателя по HAM-D по меньшей мере на 50%) у 30 пациентов с депрессивными психозами, диагностированными в соответствии с DSM-III-R (АРА, 1987). Следовательно, при депрессивных психозах может быть эффективной комбинация селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (серотонинергических антидепрессантов) и антипсихотических препаратов. Однако у 14 пациентов, включенных в упомянутое выше исследование, развился тремор и у 2 – акатизия. Серотонинергические антидепрессанты могут вызывать экстрапирамидные двигательные расстройства и потенцировать экстрапирамидные эффекты нейролептиков как через фармакодинамические, так и через фармакокинетические взаимодействия (Young & Cowen, 1994).                                                                                                                                Проявляется интерес к роли новых антипсихотических веществ, например, к рисперидону (risperidone) и клозапину при депрессивных психозах. Об этом свидетельствует и появление ряда историй болезни, отражающих позитивные результаты лечения. Однако данные контролируемого испытания показали, что у пациентов с психотической депрессией монотерапия рисперидоном была значительно менее эффективной, чем комбинация амитриптилина и галоперидола (Muller-Siecheneder et al, 1998).

Литий.

Литий, назначенный  пациентам с биполярным расстройством  без каких-либо других препаратов, обладает умеренно выраженными антидепрессивными свойствами, больные же с другими формами депрессий почти не реагируют на него. Однако в настоящее время получены обнадеживающие данные неконтролируемых и контролируемых испытаний о том, что литий, назначенный дополнительно к неэффективному антидепрессанту, может вызвать заметное клиническое улучшение у пациентов с большой депрессией. Является ли это действие лития истинным потенцированием (приращением) действия основного соединения, обладающего антидепрессивными свойствами, или это только его собственный дополнительный антидепрессивный эффект – до конца не выяснено.                        Авторы неконтролируемых испытаний сообщали о том, что у довольно большого количества лиц (60-70%) после добавления лития быстро проявлялось антидепрессивное действие (в пределах 48 часов). Данные двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний подтверждают эффективность лития, но примерно у 40-50% больных депрессией начало его действия более постепенное, на протяжении 2-3 недель (Cowen, 1998).                                                                                                                                          По-видимому, эффективность лития заключается в усилении антидепрессивного действия при добавлении его к разным основным антидепрессантам, включая трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО (Johnson, 1991). Необходимо соблюдать предосторожность при использовании лития вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, поскольку оба лекарственных средства комбинируют для того, чтобы потенцировать функцию 5-НТ в головном мозге, что ведет к риску развития интоксикации нервной системы 5-НТ. Однако эта комбинация, по-видимому, не обладает большей терапевтической эффективностью, чем комбинации лития с другими антидепрессантами, несмотря на выраженное усиление функции 5-НТ в головном мозге, которое он вызывает (Katona et al, 1995). На основании данных открытых исследований было высказано предположение о том, что комбинация лития с ингибитором МАО может быть особенно полезной при лечении терапевтически резистентной депрессии (Price et al, 1985).

Концентрация  лития в плазме крови, необходимая  для получения антидепрессивного эффекта у терапевтически резистентных пациентов точно не установлена, но, как правило, адекватными считаются концентрации 0,5-0,8 ммоль/л. Обычно лечение литием лучше всего начинать с низкой дозы, например, 200-400 мг в сутки, особенно если пациенты принимают серотонинергические антидепрессанты, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы МАО.  

Комбинирование  трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО.

Комбинация трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО нашла свое применение в 60-х годах, вначале эта схема лечения имела очень много сторонников. Несмотря на сообщения об опасности применения комбинации ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов, последствия выраженного взаимодействия между лекарственными веществами можно свести к минимуму, если предпринять соответствующие меры предосторожности, а именно: следует избегать назначения имипрамина и кломипрамина, назначать оба лекарственные препараты в низких дозах или осторожно добавлять ингибитор МАО к трициклическому антидепрессанту, лечение которым уже проводится (см. Calmers & Cowen, 1990).                                                                                                      По-видимому, у пациентов, не отбираемых по признаку резистентности к лечению, комбинация ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов не дает дополнительного терапевтического эффекта, превосходящего действие каждого из этих препаратов в отдельности. Однако Sethna (1974) провел открытое исследование комбинации ингибитора МАО и трициклического антидепрессанта у 12 больных депрессией, не поддававшихся лечению ни трициклическим антидепрессантом, ни ингибитором МАО, назначаемыми отдельно (или ЭСТ в 10 случаях). Во время контрольного обследования через 7-24 месяца у 9 пациентов не было заметной депрессивной симптоматики. Большинство из этих лиц страдали хронической немеланхолической депрессией с явными симптомами тревоги.                                                                                                                                   Следует также сказать об историях болезни, в которых документально подтверждается хороший клинический результат лечения больных комбинацией трициклического антидепрессанта и ингибитора МАО, тогда как раздельное применение этих препаратов эффекта не давало (Tyrer & Murphy, 1990). Поэтому, несмотря на отсутствие данных контролируемых испытаний, вполне вероятно, что отдельным больным с резистентной депрессией помогают ингибитор МАО и трициклический антидепрессант, назначенные в комбинации. В общем нежелательные эффекты комбинации препаратов не более тяжелые, чем при назначении любого из двух препаратов в отдельности, хотя увеличение массы тела и ортостатическая гипотензия могут вызывать беспокойство. И наоборот, если ингибитор МАО назначается с такими трициклическими антидепрессантами, как амитриптилин или тримипрамин, бессонница, вызываемая ингибитором МАО, может быть устранена.  Меньше сведений поступает о применении комбинации других антидепрессантов с ингибиторами МАО. Однако тразодон в дозах 50-150 мг довольно часто используется для лечения бессонницы, вызванной ингибитором МАО, и обычно переносится хорошо (Nierenberg & Keck, 1989).

Комбинирование  трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.

По результатам  некоторых открытых исследований заболевания  высказывается предположение о  том, что комбинированное лечение  резистентной депрессии трициклическим антидепрессантом и селективным ингибитором обратного захвата серотонина может быть полезным. Например, в результате ретроспективного изучения амбулаторных карт Weilburg et al (1989) сообщили о положительной реакции на добавление флуоксетина к уже использующемуся трициклическому антидепрессанту (оцениваемой как улучшение и пациентом, и врачом) у 22 из 25 амбулаторных больных депрессией. Данные этого исследования не проясняют, обусловлено ли улучшение состояния больных только флуоксетином или его комбинацией с трициклическим антидепрессантом. Однако у 8 пациентов после отмены трициклического антидепрессанта терапевтический эффект был утрачен и восстановлен после возобновления его приема.                                                                                               В дальнейшем в аналогичном исследовании Weilburg et al (1991) обнаружили разрешение депрессии у 13 из 20 амбулаторных больных, которым нортрипилин или дезипрамин добавлялся к флуоксетину, до сих пор не дававшему эффекта. У одного пациента состояние ухудшилось в связи с развитием выраженного возбуждения. Наконец, Seth et al (1972) сообщили о значительном улучшении у 8 пациентов позднего возраста с хронической рефракторной депрессией, получавших в комбинации селективный ингибитор обратного захвата серотонина и трициклический антидепрессант (обычно сертралин и нортриптилин). Некоторым пациентам одновременно проводилась терапия литием.

Единственное  проспективное изучение результатов лечения трициклическим антидепрессантом и селективным ингибитором обратного захвата серотонина проводилось Fava et al (1994), которые лечили 41 амбулаторного пациента, страдающего депрессией. У этих больных не было достигнуто уменьшение показателя на 50% по HAM-D в ответ на стандартную дозу флуоксетина (20 мг в сутки). Больных в случайном порядке распределили по трем группам в зависимости от получаемых препаратов: а) высокая доза флуоксетина (40-60 мг в сутки); б) добавление дезипрамина (25-50 мг в сутки); в) литий. Считая реакцию на терапию положительной при заключительном показателе (через 5 недель) по HAM-D <7, наиболее эффективным оказалось лечение высокими дозами флуоксетина (показатель эффективности 53%), тогда как эффективность лечения литием и литием в комбинации с дезипрамином, по-видимому, была одинаковой (показатели положительной реакции 29% и 25% соответственно). Однако полученная в этом исследовании концентрация лития в плазме крови была низкой, скорее всего, ниже терапевтической.                                                                                             Взятые вместе, данные контролируемых исследований эффективности комбинаций трициклических и серотонинергических антидепрессантов не являются неопровержимыми. Кроме того, в многочисленных сообщениях описываются случаи нежелательных реакций с ажитацией и изредка эпилептические припадки. Обычно они связаны с заметным повышением концентрации трициклического антидепрессанта в плазме крови, поскольку селективные ингибиторы обратного захвата серотонина являются мощными ингибиторами системы цитохрома 450, метаболизирующей трициклические антидепрессанты. Хотя некоторые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, например, циталопрам (citalopram) и сертралин (sertraline) дают такой эффект реже, при применении комбинации препаратов рекомендуется использование низких доз трициклических антидепрессантов в сочетании с мониторингом плазмы крови (Taylor, 1995). Можно также проводить лечение только одним препаратом, например, кломипрамином или венлафаксином, который сильно ингибирует обратный захват 5-НТ и норадреналина.                                                                                   Еще одним препаратом, часто используемым в комбинации с серотонинергическими антидепрессантами, является тразодон. Хотя данные некоторых неконтролируемых испытаний свидетельствуют о том, что тразодон может усиливать антидепрессивное действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (Weilburg et al, 1991), обычно основанием для применения этой комбинации служит снотворное действие тразодона, которое может устранить нарушения сна, вызываемые серотонинергическим антидепрессантом. Низкие дозы тразодона (50-150 мг) обычно достаточны и, как правило, хорошо переносятся в комбинации, хотя изредка поступают сообщения о симптомах интоксикации серотонином.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Cписок литературы:

1. Журнал неврологии и психиатрии N 11-2000, стр. 60-65.

2. Балткайс Я.Я., Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ. М: Медицина 1991; 20-29.

3. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных  антидепрессантов. Ст-Петербург: Мед информ агентство 1995; 21-37.

4. Незнамов  Г.Г. Нейропсихотропные препараты. М 1995; 48-55.

5. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г. и др. Депрессии в неврологической практике. М 1998; 56-70.

6. Дубницкая Э.Б., Андрющенко А.В. Терапия депрессивных расстройств в общемедицинской практике. Совр. психиатр. 1998. № 2; 10-14.

7. Дубницкая Э.Б., Андрющенко А.В. Выбор психофармакотерапии депрессий в свете коморбидных соотношений: Тезисы докладов VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М 1999; 91.

8. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Тхостов А.Ш. и др. Психопатология депрессий (к построению типологической модели). Депрессии и коморбидные расстройства. М 1997; 28-53.

9. Смулевич А.Б., Дробижев М.Ю. Лечение психических нарушений. М.: Медицинское информационное агентство, 1998; 348-353.