Сочетанная фармакотерапия депрессий

В начале 80-х  годов было высказано предположение, что использование нейролептиков  в малых дозах может повышать активность дофаминергической системы за счет преимущественной блокады пресинаптических (но не постсинаптических) дофаминергических рецепторов. Однако эта гипотеза не получила развития. Более быстрое наступление клинического улучшения при комбинированной терапии некоторых типов депрессий может объясняться неспецифическим действием нейролептиков на отдельные депрессивные симптомы за счет их седативного эффекта.

Привлекают внимание данные об усилении антидепрессивного эффекта при отмене нейролептиков после их использования в комбинации с антидепрессантами при лечении депрессий. Так, M. Del Zompo и соавт. показали, что у больных, получавших хлоримипрамин с галоперидолом, в случае отмены последнего через 3 нед. от начала терапии результаты лечения были лучше, чем в группе больных, лечившихся только хлоримипрамином. Авторы объясняют этот эффект развитием гиперчувствительности дофаминергических рецепторов в результате их длительной блокады. Разумеется, эти данные требуют дополнительной проверки.

В последние  годы проведен ряд интересных исследований с использованием атипичных нейролептиков, блокирующих преимущественно серотонинергические (5-НТ) рецепторы и повышающих активность серотонинергической системы. Изучалась возможность их использования в комбинации с антидепрессантами для лечения резистентных депрессий. В двойном слепом исследовании, проведенном G. Tollefson и соавт. в группе из 28 больных с резистентными депрессиями, эффективность комбинированной терапии оланзапином и флуоксетином оказалась достоверно выше по сравнению с монотерапией этими препаратами. R. Ostroff и J. Nelson обнаружили быстрый терапевтический эффект комбинированного назначения сертралина и рисперидона 8 больным с резистентными депрессиями.

Таким образом, при лечении депрессий назначение антидепрессантов в комбинации с  нейролептиками может быть эффективным  при бредовых депрессиях. В то же время при лечении небредовых депрессий предпочтительна монотерапия антидепрессантами. Однако при некоторых типах <чистых> депрессий (депрессии с тревогой, меланхолические) назначение комбинированной терапии может способствовать более быстрому клиническому улучшению за счет купирования элементов возбуждения, т.е. использования симптоматического седативного действия нейролептиков. Одним из методов преодоления резистентности при депрессивных состояниях может быть комбинированное назначение антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина с атипичными нейролептиками, хотя результаты соответствующих исследований носят предварительный характер и требуют подтверждения. 

Эффективность и переносимость  комбинированной  терапии антидепрессантами  и нейролептиками при шизофрении и  шизоаффективных расстройствах.

Депрессивные  симптомы часто встречаются в  клинической картине шизофрении и шизоаффективных расстройств. Они могут возникать как во время острого психотического эпизода, так и в период ремиссии в виде постпсихотических депрессий и в структуре негативных нарушений, а также являться результатом побочного действия нейролептиков. Как показали клинические исследования, целесообразность присоединения к ним антидепрессантов при различных типах депрессий, развивающихся в рамках шизофрении и шизоаффективных расстройств, остается спорной.

В ряде двойных  слепых плацебо-контролируемых исследований было показано, что в период острого психотического эпизода комбинированное лечение антидепрессантами и нейролептиками менее эффективно, чем изолированное назначение последних. Так, при лечении острого шизофренического эпизода стандартными дозами галоперидола и трициклическими антидепрессантами статистически значимого уменьшения выраженности депрессивных симптомов не наблюдалось. Более того, обнаружена экзацербация некоторых психотических симптомов в этих случаях, что подтверждается увеличением по сравнению с группой плацебо показателей <Краткой психиатрической шкалы>, отражающих нарушения мышления и галлюцинаторную симптоматику. Полученные в этих исследованиях клинические данные хорошо согласуются с представлениями о механизмах действия антидепрессантов и нейролептиков.

Таким образом, в свете клинических и фармакологических  данных добавление антидепрессантов к  нейролептикам в период лечения  острого психотического эпизода нужно признать необоснованным. Что касается лечения постпсихотических депрессий у больных шизофренией, то данные об эффективности комбинированной терапии ограниченны и противоречивы. Так, в двойном слепом исследовании больных постпсихотической депрессией, развивающейся в рамках шизофрении или шизоаффективного расстройства, добавление имипрамина в высоких суточных дозах (200 мг) к флуфеназин-деканоату оказалось достоверно эффективнее по сравнению с плацебо. Авторы этой работы у всех больных, получавших имипрамин, констатировали редукцию депрессивных симптомов и улучшение общего состояния. В другом двойном слепом исследовании тех же авторов изучалась эффективность длительного (1 год) назначения имипрамина больным шизофренией с постпсихотическими депрессиями, лечившимся флуфеназин-деканоатом. Было обнаружено, что в группе больных, получавших плацебо, достоверно чаще развивались повторные психические нарушения, проявлявшиеся как депрессиями, так и психотическими состояниями, несмотря на продолжавшееся лечение флуфеназин-деканоатом. Однако в других исследованиях были получены иные результаты. Так, в исследовании B. Prusoff и соавт. при добавлении антидепрессантов к нейролептикам у больных шизофренией было обнаружено уменьшение депрессивных, но усиление психотических симптомов. Возможно, расхождение результатов связано с недостаточной клинической дифференциацией постпсихотических депрессий.

В ряде двойных  слепых и открытых исследований была проведена оценка эффективности  при хронической шизофрении комбинированной  терапии с использованием антидепрессантов из группы селективных ингибиторов  обратного захвата серотонина. Целью этих исследований была попытка повлиять на выраженность негативной симптоматики. В двойном слепом исследовании при добавлении флувоксамина к нейролептикам у больных шизофренией было обнаружено ослабление негативных симптомов без усиления выраженности позитивной симптоматики и побочных эффектов. В открытом исследовании добавление сертралина к стандартной нейролептической терапии улучшало общее состояние, снижало выраженность позитивных и негативных симптомов. Однако в двойном слепом исследовании, проведенном M. Lee и соавт., эти данные подтверждены не были. Авторы сравнивали эффективность добавления сертралина (50 мг/сут) или плацебо к стандартной дозе галоперидола. Не обнаружено значимых изменений позитивной или негативной симптоматики. Частота побочных эффектов после добавления антидепрессанта также не менялась. Аналогичные данные были получены R. Salokangas и соавт. в двойном слепом исследовании циталопрама, добавляемого к стандартной нейролептической терапии у больных хронической шизофренией с негативными симптомами. Улучшение состояния, оцениваемое по шкале позитивных и негативных симптомов шизофрении, оказалось одинаковым в группе больных, получавших циталопрам и плацебо. В группе получавших циталопрам были получены более высокие показатели по субъективной шкале общего самочувствия и лучший результат по шкале общего клинического впечатления.

Таким образом, четкие клинические доказательства эффективности комбинированной  терапии антидепрессантами и  нейролептиками у больных хронической  шизофренией с негативными симптомами без отчетливо выраженных симптомов  депрессии отсутствуют.

Альтернативным  подходом к лечению депрессивных и негативных нарушений у больных  шизофренией, привлекающим в настоящее  время все большее внимание, является использование монотерапии атипичными нейролептиками. Было показано, что клозапин, оланзапин, рисперидон при лечении этих нарушений эффективнее традиционных антипсихотиков. Сравнительных данных об эффективности комбинированной терапии типичных нейролептиков и антидепрессантов и монотерапии атипичными антипсихотиками в доступной нам литературе не обнаружено.

Обобщая приведенные  выше сведения, следует подчеркнуть, что результаты исследований эффективности  комбинированной терапии антидепрессантами  и нейролептиками при шизофрении и шизоаффективных расстройствах оказались более противоречивыми, чем при аффективных расстройствах. Комбинированная терапия может быть эффективной при лечении постпсихотических депрессий, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения как в клиническом, так и в клинико-психофармакологическом аспектах. При лечении острого эпизода у больных шизофренией или шизоаффективным расстройством данная комбинация противопоказана, поскольку может ухудшить состояние, а при лечении негативных симптомов шизофрении, по-видимому, малоэффективна.

Побочные  эффекты и осложнения комбинированной  терапии антидепрессантами  и нейролептиками.

В большинстве  исследований различий в частоте  побочных эффектов при поли- и монофармакотерапии не отмечено. Однако в некоторых из них получены данные о большей частоте побочных эффектов при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией. Так, в исследовании G. Laux и соавт. показана лучшая переносимость препаратов больными, получавшими антидепрессанты и оксазепам, чем при добавлении к первым хлорпротиксена. По данным J. Nelson и P. Jatlow, у части больных, лечившихся комбинацией дезипрамина с нейролептиками, развились тяжелые осложнения - генерализованные эпилептические припадки, делирий, задержка мочи, чего не наблюдалось при монотерапии дезипрамином в аналогичной дозе. В исследовании S. Loga при добавлении нортриптилина к хлорпромазину развивалась ажитация, что требовало прекращения лечения.

В литературе имеется  много сообщений о развитии серьезных  осложнений при одновременном назначении селективных ингибиторов обратного  захвата серотонина и нейролептиков. Так, при добавлении флуоксетина к таким нейролептикам, как флуфеназин, галоперидол и др., описаны случаи тяжелых экстрапирамидных реакций (дистония, дискинезия, паркинсонизм, акатизия), злокачественного нейролептического синдрома. При назначении флуоксетина с пимозидом описаны случаи острой спутанности сознания, брадикардии, дневной сонливости, а с рисперидоном - поздней дискинезии и гинекомастии. Имеются наблюдения развития припадков при назначении флувоксамина с левомепромазином.

В отделе психофармакологии  был проведен ретроспективный анализ частоты побочных эффектов и осложнений в трех группах больных, лечившихся: антидепрессантами, нейролептиками и  комбинацией этих средств. Материалом для анализа послужили данные упомянутого выше клинико-эпидемиологического исследования. Поскольку в реальной практике лечение одним психотропным препаратом назначается крайне редко, в анализ включались и больные, получавшие наряду с указанными средствами транквилизаторы. Часть больных получали также антипаркинсонические препараты. Большинство больных принимали трициклические антидепрессанты, а небольшая группа больных, которая анализировалась отдельно, - атипичные антидепрессивные препараты (пиразидол, тетриндол, инказан). Средние дозы препаратов при моно- и полифармакотерапии достоверно не различались. Чтобы уменьшить влияние фактора старения, больных старше 65 лет в данный анализ не включали. Различные побочные эффекты и осложнения терапии чаще всего наблюдались в группе больных, получавших нейролептики (73,3%), и реже всего - при лечении антидепрессантами (41%). На фоне комбинированной терапии побочные эффекты и осложнения наблюдались у 53,1% больных. Наиболее четкие различия выявлялись в отношении экстрапирамидных реакций (синдром паркинсонизма, обострение поздней дискинезии, акатизия, тремор). При терапии нейролептиками частота этих осложнений составила 50% и была достоверно (р<0,01) выше по сравнению как с лечением антидепрессантами (12,8%), так и с комбинированной терапией (22%).

Приведенные данные указывают на то, что при назначении комбинированной терапии антидепрессантами  и нейролептиками вероятность развития экстрапирамидных осложнений снижается. В основе этого эффекта могут  лежать два возможных механизма: повышение содержания дофамина синаптической щели за счет действия антидепрессантов и их центральное холинолитическое действие. В пользу первого механизма свидетельствует тот факт, что при комбинированной терапии нейролептиками и атипичными антидепрессантами, практически лишенными холинолитического эффекта, частота экстрапирамидных осложнений составила 25%, т.е. не отличалась от таковой при комбинированной терапии с трициклическими антидепрессантами (22%). Кроме того, обнаружено, что частота обострения поздней дискинезии (хронического осложнения предшествующей терапии нейролептиками), патогенез которой связывают с гиперчувствительностью постсинаптических дофаминергических рецепторов, был выше в группах больных, лечившихся антидепрессантами в условиях как моно-, так и комбинированной терапии, по сравнению с больными, лечившимися только нейролептиками (2,6, 6,3 и 0% соответственно).

Побочные эффекты  и осложнения, патогенез которых  связывают с периферическим холинолитическим действием препаратов (сухость слизистых оболочек, запор, дизурия, нарушение аккомодации), достоверно чаще встречались в группе больных, лечившихся нейролептиками. Скорее всего это связано с более частым назначением центральных холинолитиков для купирования экстрапирамидных симптомов и их более высокой дозой в этой группе больных. Кроме того, обнаружена тенденция (р=0,07) к меньшей частоте гемодинамических осложнений (ортостатическая гипотензия, гипотония) у лечившихся антидепрессантами больных.

Приведенный обзор  показывает, что назначение комбинированной  терапии нейролептиками и антидепрессантами  в большинстве случаев отражает симптоматический подход: наличие в  клинической картине депрессивных и психотических симптомов рассматривается как достаточное показание к ее использованию. Этот подход, как правило, наиболее характерен для повседневной врачебной практики. Однако результаты целенаправленных исследований с использованием контрольных групп показывают его чрезмерную упрощенность. Судя по данным исследований, наиболее важную роль играет не наличие депрессивных и других психотических симптомов в клинической картине болезни, а характер их взаимоотношений внутри синдрома. Так, при развитии депрессивно-бредовых состояний в рамках аффективного расстройства комбинированное лечение является высокоэффективным. Напротив, при острых состояниях, определяющихся психотическими расстройствами с элементами депрессивных нарушений, развивающихся в рамках шизофрении и при шизоаффективном расстройстве, более эффективна монотерапия нейролептиками и добавление антидепрессантов может приводить к ухудшению состояния больных. Тем не менее и в рамках шизофрении, возможно, существуют состояния, при которых антидепрессанты показаны. На это указывают некоторые данные об эффективности добавления последних к нейролептикам при постпсихотических депрессиях. Все сказанное делает необходимым уточнение показаний к комбинированному назначению антидепрессантов и нейролептиков в процессе дальнейших целенаправленных клинико-фармакологических исследований.