Полный фармакопейный анализ лекарственного препарата «Ортофен»

     Исключение составляют галогениды четвертичных аммониевых оснований и соли галогеноводородных кислот. Эту группу лекарственных веществ нельзя точно оттитровать в неводной среде, так как галоген - ионы проявляет кислотные свойства даже в среде безводной уксусной кислоте. Поэтому галогеноводороды (R₃N * НХ) титруют в присутствии ацетата ртути (II), который связывает галоген - ионы в малодиссоциированные соединения, не мешающие определению. Галоген - ионы (Х^-) замещаются эквивалентным количеством ацетат - иона. Полученные ацетат органического основания оттитровывают хлорной кислотой: 

      2R₃N * НХ + ( СН₃СООН)₂Нg НgX₂+ 2[ R₃N * НХ ] ⁺ СН₃СОО^-

      2 [R₃N * НХ] ⁺ СН₃СОО^- +2НClО₄ 2[ R₃NН] ⁺ ClО₄^- + 2СН₃СООН  

     По НТД таким путем определяют гидрохлориды органических оснований, в том числе производные фенотиазина, галогеноводороды алкалоидов и витаминов, соли четвертичных аммониевых оснований. Оттитровать в неводной среде соли галогеноводородных кислот органических оснований можно и без помощи ацетата ртути. Для этого в качестве растворителя используют смесь муравьиной кислоты и уксусного ангидрида в соотношении 1:20. Такое сочетание растворителя повышает основность растворов и позволяет выполнить титрование с использованием в качестве титранта хлорной кислоты (индикатор - кристаллический фиолетовый), например эфедрина гидрохлорида и дэфедрин. В других случаях к указанной смеси прибавляют бензол. 

 

      ГЛАВА II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 

     1. Методика обнаружения карбоксильной группы: 

     1. К 0,01г лекарственной формы прибавляют 3-6 капли воды и 2-3 капли 10% сульфата меди (II). Образуется светло - зеленной осадок.

     1.1 К 0,01 г лекарственной формы прибавляют 3-5 капли воды и 2-3 капли 2% раствора нитрата серебра, выпадает осадок белого цвета.

     1.2 Растворяют 0,01 г препарата в 10 мл воды. К полученному раствору прибавляют 1 каплю 3% раствора хлорида железа (III); появляется желто-коричневый осадок, исчезающий от прибавления нескольких капель разведенной соляной кислоты и неизменяющееся от прибавления нескольких капель разведённой уксусной кислоты.

     1.3 Растворяют 0,1 г препарата в 10 мл воды. К полученном раствору добавляют 4-6 капель спирта этилового. Ощущается запах эфира.

     1.4 К 0,05 г лекарственной формы прибавляют 4 - 5 капли разведённой соляной кислоты. Образуется осадок белого цвета. 

     2. Методика обнаружения вторичного атома азота: 

     2.1. Растворяют 0,02 г препарата в 10 мл воды. К полученному раствору добавляют 2 капли раствора п- сульфахлорбензола: появляется осадок белого цвета.

     2.2. К 0,01 г лекарственной формы прибавляют 3 - 6 капли воды и 2-3 капли раствора хлорбензальдегида. Образуется белый осадок с желтоватым оттенком.

 

      3. Методика обнаружения Ортофена, реактивом Марки: 

     3.1. К 0, 05 г лекарственной формы прибавляют 3-4 капли формальдегида в концентрированной серной кислоте (Реактива Марки) и слегка нагревают, появляется зеленовато - белое кольцо при наслаивании на ортофен в концентрированной серной кислоте. 

     4. Методика обнаружения иона натрия: 

     4.1 Отмеривают 1 мл раствора ортофена, подкисляют разведенной уксусной кислотой, если необходимо фильтруют, затем прибавляют 0,5 мл раствора цинкуранил - ацетата. Образуется желтый кристаллический осадок.

     4.2 Графитовая палочка, смоченная лекарственной формой и внесенная в бесцветное пламя горелки, окрашивает пламя в желтый цвет. 

     5. Методика обнаружения органически связанного хлора: 

     5. 1. Небольшую петлю на конце медной проволоки прокаливают в пламени горелки до исчезновения зеленого окрашивания пламени. Поверхность проволоки покрывается при этом слоем окиси меди. После охлаждения на петлю наносят исследуемое вещество и вновь нагревают в бесцветном пламени горелки, которое окрашивается в зеленый цвет. 

     6. Методика количественного определения Ортофена: 

     6.1. 0,2 г (точная навеска) препарата растворяют в 30 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 м раствором хлорной кислоты до окраски раствора от фиолетовой к зелёной (индикатор - 0,06 мл - 0,01 % раствора кристаллического фиолетового).

     Параллельно проводят контрольный опыт: 0,1 мл хлорной кислоты соответствует 31,81 мл С₁₄Н₁₀Cl₂NNaO₂. 

 

      ГЛАВА III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 

     В молекуле препарата присутствует карбоксильная группа в связи, с чем проводим на данную группу следующие реакции:

     Реакции комплексообразования:

     При добавлении к нейтральному раствору ортофена 3%-раствора хлорида железа (III), выпадает осадок желто - коричневого цвета: 

       

     При добавлении к нейтральному раствору ортофена 10% раствора сульфата меди (II), выпадает осадок светло - зеленного цвета: 

       

     При добавлении к нейтральному раствору ортофена 2%-раствора нитрата серебра, выпадает осадок белого цвета: 

       

     Реакция образование индолинона:

     При добавлении к водному раствору ортофена разведенной хлороводородной кислоты выпадает белый осадок 2-[2,6-(дихлорфенил)- амино]-фенилуксусной кислоты, которая частично превращается в индолинон. 

       

     Реакция образования эфира:

     При добавлении к водному раствору ортофена несколько капель спирта этилового, ощущается запах эфира: 

       

     В молекуле препарата присутствует вторичный атом азота в связи, с чем проводим на данную группу следующие реакции:

     При взаимодействии раствора ортофена с раствором п- сульфахлорбензолом, образуется осадок белого цвета. 

       

     При взаимодействии раствора ортофена с хлорбензальдегидом в присутствии гидроксида калия, образуется осадок белого цвета с желтоватым оттенком: 

       

     Реакция с реактивом Марки:

     При взаимодействии раствора ортофена с раствором формальдегида в концентрированной серной кислоте, образуется белое кольцо при наслаивании на раствор ортофена в концентрированной серной кислоте: 

       

     В молекуле препарата присутствует ион натрия в связи, с чем проводим на данный ион следующие реакции: 

     Реакция с цинк-уранилацетатом: 

     Na⁺ + Zn[(UO₂)₂(CH3COO)₈] + CH₃COOH → NaZn[(UO₂)₂(CH3COO^-)₉]↓ + H⁺ 

     Эта реакция является самой чувствительной из всех известных осадочных реакций на ион натрия. Кроме того, она специфична для натрия. Присутствие 10-20-кратных количеств любых катионов не мешает определению натрия. 

     Реакция окрашивания пламени:

     Летучие соли натрия, в особенности натрия хлорид, окрашивают пламя в ярко-желтый цвет. Эта проба весьма характерна. Нужно иметь в виду, что реакция окрашивания пламени летучими солями натрия очень чувствительна (открываемый минимум -0,00001 мкг натрия в пробе). В таких дозах натрий присутствует практически везде - в пыли, воде (извлекается из стекла), поэтому о присутствии натрия в исследуемом препарате можно делать заключение лишь при наличии яркого и не исчезающего в течение нескольких секунд желтого окрашивания пламени.

     В молекуле препарата присутствует органически связанный ион хлора, в связи с чем проводим на данный ион следующие реакции: 

     Проба Бельштейна:

     Проводить для обнаружения органически связанного хлора. При наличие в исследуемом растворе хлорид ионов, пламя окрашивается в зеленый цвет. Поэтому о присутствии хлора в исследуемом препарате можно делать заключение лишь при наличии яркого и не исчезающего в течение нескольких секунд зеленого окрашивания пламени. Эта реакция основана на том, что галогенопроизводные при нагревании с медью дают летучие галогениды меди, окрашивающие пламя в зеленый цвет. 

     Количественное определения:

     Ортофен определяют неводным титрованием с использованием протогенного растворителя - кислоты уксусной ледяной. Титруют раствором кислоты хлорной, индикатор - кристаллический фиолетовый:

       

     V₁ = 21,3 мл; V₂ =13,82 мл;

     Э = f * Mr

     C₁₄H₁₆NNaCl₂O₂

     Mr = 168 + 16 + 14 + 23 + 71 + 32 = 324 г/моль;

     Э = 1 * 324 = 324 г/моль;

     Т = N * Э : 1000;

     Т = 0,1 * 324 : 1000 = 0, 0324 г / мл;

     g% = (V₁ - V₂) * K * T * 100 : а;

     g = ( 21,3 - 13,8) * 1 * 0, 0324 * 100 : 0,25 = 97 % 

 

      ВЫВОДЫ 

     

1. Проведенный анализ литературных данных показал, что существующие методики количественного и качественного определения лекарственного препарата «Ортофен» являются трудоемкими, дорогостоящими.
2. Были предложены и разработаны методики для подтверждения подлинности и количественного содержания действующих веществ в данной лекарственной форме. Предложенные методики обладают рядом преимуществ по сравнению с методиками существующей фармакопейной статьи, в частности они нетрудоемкие, дешевые, не требующие специальных реагентов и оборудования.
3. Изучена взаимосвязь структура - фармакологическая активность действующего вещества лекарственного препарата «Ортофен». Введение той или иной группы в структуру вещества может снизить или полностью устранить фармакологическое действие лекарственного препарата.

 

 

      ЛИТЕРАТУРА 

1. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. Ч. 1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. ин-тов. и фак. мед. ин-тов. - М.: Высш. шк., 1993. - 432 с.
2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. Ч. 2. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для вузов - Пятигорск, 1996. - 608 с.
3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебн. Пособие / В.Г. Беликов - 4 изд. перераб. и доп. - М.: МЕДпрес-информ, 2007. - 624с.
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1. - 12-е изд, перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998. - 736с.
5. Харкевич Д. А. Фармакология. М.: Гэотар-Мед, 2001. С.464-465.
6. Кадиева М.Г. Лекции по фармакологической химии. Часть 1: Учебное пособие / Под ред. канд. хим. наук. доц. В. Т. Абаева; Сев. - Осет. гос. ун-т: Владикавказа: Изд-во СОГУ, 2006. 218 с.
7. Государственная Фармакопея российской федерации № XII. Часть 1/ «Издательство: Москва - Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с.
8. Государственная Фармакопея российской федерации № XII. Часть 2/ «Издательство: Москва - Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2010. -678с.
9. Фармацевтическая химия под ред. Арзамасцева А.П. Издательство: Гэотар-Мед. Год: 2004 г.
10. Фармацевтическая химия. Практикум. Под ред. акад. РАМН, проф. А.П. Арзамасцева.