Гемолиз эритроцитов

Причиной гемолиза служит врожденный дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Известно уже более 150 разновидностей данной энзимопатии, наследование которой связано с Х-хромосомой. В результате дефицита активности фермента красные кровяные клетки становятся особо подверженными повреждению свободными кислородными радикалами. Причина такого изменения свойств эритроцита состоит в особо быстром развитии гипоэргоза вследствие гипоксии из-за невозможности компенсаторной активации анаэробного гликолиза, которую обуславливает дефицит активности его ключевого фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Hарушения метаболизма эритроцитов

Энзимопатии, обусловливающие  гемолиз эритроцитов. Для эффективного обезвреживания активных форм кислорода, образующихся в эритроцитах, необходимы все перечисленные выше ферментативные системы защиты. Однако у людей обнаружено около 3000 генетических дефектов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Этот фермент катализирует скорость-лимитирующую реакцию пентозофосфатного пути окисления глюкозы, которая обеспечивает образование NADPH + Н⁺. Как известно, от количества NADP + Н⁺ зависит активность глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы - ферментов, разрушающих пероксид водорода. Не менее 100 млн .

 
Рисунок 14-4. Образование  и обезвреживание

активных форм кислорода  в эритроците:

• 1 - спонтанное окисление Fe²⁺ в теме гемоглобина - источник супероксидного аниона в эритроцитах;
• 2 - Супероксиддисмутаза превращает супероксидный анион в пероксид водорода и воду: О₂^-+ О₂^- + 2Н⁺ → Н₂О₂ + О₂;
• 3 - пероксид водорода расщепляется каталазой: 2 Н₂О₂ → 2 Н₂О + О₂или глутатионпероксидазой: 2 GSH + Н₂О₂ → GSSG +2 Н₂О;
• 4 - Глутатионредуктаза восстанавливает окисленный глутатион: GSSG + NADPH + Н⁺ → 2GSH + NADP⁺;
• 5 - NADPH, необходимый для восстановления глутатиона, образуется на окислительном этапе пентозофосфатного пути превращения глюкозы;
• 6 - NADH, необходимый для восстановления гемоглобина метгемоглобинредуктазной системой, образуется в глицеральдегидфосфатдегидрогеназной реакции гликолиза.

человек, у которых активность этого фермента снижена, являются носителями дефектных генов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. При приёме некоторых лекарств, являющихся сильными окислителями (антималярийного препарата примахина, сульфаниламидов), у пациентов, имеющих генетические дефекты глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или глутатионредуктазы, глутатионовой защиты может оказаться недостаточно. Активные формы кислорода вызывают образование гидроперекисей ненасыщенных жирных кислот фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран, их разрушение и гемолиз эритроцитов.

Генетический дефект любого фермента гликолиза приводит к уменьшению образования АТФ и NADH + Н⁺ в этих клетках. Вследствие снижения скорости синтеза АТФ падает активность Nа⁺, К₊-АТФ-азы, повышается осмотическое давление и возникает осмотический шок. Дефицит NADH + H⁺ приводит к накоплению метгемоглобина и увеличению образования активных форм кислорода, вызывающих окисление SH-групп в молекулах гемоглобина. Молекулы метгемоглобина образуют дисульфидные связи между протомерами и агрегируют с образованием телец Хайнца

Гемоглобинопатии

1. Обусловленные аномалией первичной структуры гемоглобина
2. Вызванные снижением синтеза полипептидных цепей, входящих в состав нормального гемоглобина
3. Обусловленные двойным гетерозиготным состоянием
4. Аномалии гемоглобина, не сопровождающиеся развитием заболевания

Наследственные  нарушение синтеза гемоглобина  (талассемии) характеризуются нарушением синтеза одной из цепей глобина (цепи глобина обозначают буквами греческого алфавита a, b, g, d). У больных талассемиями наблюдается выраженная или незначительная гипохромная А., содержание железа в сыворотке крови нормальное или повышенное. Наиболее часто встречаются a-талассемия и b-талассемия.

Наследственные  нарушения структуры гемоглобина (гемоглобинопатии), которых известно уже более 250 разновидностей, - это следствия точечных мутаций, которые приводят к замене одной аминокислоты в глобиновой цепи гемоглобина другой. В результате растет жесткость молекулы гемоглобина, что снижает деформируемость эритроцитов, тем самым приводя к гемолизу. Рост ригидности молекулы гемоглобина - это наиболее частая причина гемолиза - гемоглобинопатии. Примером гемолиза эритроцитов, связанной с гемоглобинопатиями, может быть серповидно-клеточная анемия, при которой эритроциты содержат аномальный гемоглобин S. При других гемоглобинопатиях эритроциты содержат патологические гемоглобины С, О и SC. Для серповидно-клеточной анемии характерны периодические гемолитические кризы с острой болью различной локализации, которую обуславливают нарушения периферического кровообращения, связанные с закупоркой микрососудов продуктами гемолиза.

Внутриклеточный гемолиз  эритроцитов при наследственной гемоглобинопатии связан с синтезом аномального или не свойственного данному возрасту гемоглобина1. Так, при серповидноклеточной анемии2 образуется HbS (в β-цепи глобина глутаминовая кислота заменена валином), который в восстановленном состоянии выпадает в кристаллы и вызывает деформацию эритроцитов (серповидная форма); гипоксия способствует усилению гемолиза таких эритроцитов. При α-талассемии (генетический дефект синтеза α-цепей) происходит гемолиз эритроцитов с аномальным гемоглобином — Bart—НЬ(γ4) у новорожденных и НЬН(β4) у взрослых людей; при β-талассемии, когда нарушен синтез β-цепей и не образуется НЬА,(α2β2), гемолизируются эритроциты, содержащие фетальный гемоглобин (α2γ2) или же НbА2(α2δ2).

Приобретённые

Разрушением эритроцитов  паразитом. Возбудители малярии - Plasmodium vivax, P. ovale, P. malariae, P. falciparum. Жизненный цикл возбудителей малярии включает двух хозяев: комара и человека. В организме комара-переносчика плазмодии проходят половое развитие (спорогонию), в организме человека — бесполое развитие (шизогонию). Комар, питаясь кровью больного малярией или паразитоносителя, заглатывает плазмодии. В желудке насекомого бесполые формы паразитов перевариваются, а половые (гаметоциты) оплодотворяются, в результате чего после ряда превращений образуются спорозоиты, скапливающиеся в слюнных железах комара-переносчика. Питаясь кровью человека, комар со слюной вводит их в организм человека, где происходит шизогония.Кровью и лимфой спорозоиты заносятся в печень. В гепатоцитах осуществляется тканевая преэритроцитарная шизогония, развиваются экзоэритроцитарные шизонты. С завершением цикла эритроцитарной шизогонии (через 48 или 72 часа при 4хдневной малярии) наступает одновременный гемолиз пораженных эритроцитов с поступлением в кровеносное русло эритроцитарных мерозоитов, продуктов обмена паразита и продуктов гемолиза. Массовый повторяющийся гемолиз инвазированных эритроцитов сопровождается снижением уровня гемоглобина и уменьшением числа эритроцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (Маркиафавы — Микели болезнь) характеризуется избыточным внутрисосудистым разрушением в основном дефектных эритроцитов в присутствии комплемента. Встречается преимущественно в возрасте 20—40 лет, одинаково часто у женщин и мужчин. Причина заболевания не известна; провоцирующими факторами могут быть различные химические соединения (в т.ч. лекарственные препараты), трансфузии цельной крови, ионизирующее излучение, инфекционные болезни, оперативные вмешательства и др. Полагают, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия возникает в результате мутации стволовой клетки, дающей клон патологически измененных эритроцитов (главным образом их мембраны; вероятно, структура мембран гранулоцитов и тромбоцитов также нарушена). У большинства больных заболевание развивается постепенно.

Из-за отсутствия двух белков - фактора ускорения распада (CD55) и протектина (CD59, ингибитор мембраноатакующего комплекса) - повышена чувствительность эритроцитов к литическому действию комплемента. Фактор ускорения распада разрушает СЗ-конвертазы и С5-конвертазы классического и альтернативного путей, а протектин препятствует полимеризации компонента С9, катализируемой комплексом C5b-8, и, следовательно, нарушает формирование мембраноатакующего комплекса.  
В тромбоцитах тоже не хватает этих белков, но срок их жизни не укорачивается. С другой стороны, активация комплемента косвенно стимулирует агрегацию тромбоцитов и повышает свертываемость крови. Этим, вероятно, и объясняется склонность к тромбозам.

Причинами гемолиза могут быть как дефекты эритроцитов, так и внешние воздействия. Иммунный гемолиз обусловлен выработкой антител к эритроцитарным антигенам с последующим разрушением эритроцитов вследствие фагоцитоза или активации комплемента. Иммунный гемолиз может быть вызван как алло-, так и аутоантителами. Эффекторами внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги, внутрисосудистого — антитела. Макрофаги несут рецепторы к Fc-фрагменту IgG1 и IgG3, поэтому эритроциты, покрытые этими антителами, связываются с макрофагами и разрушаются. Частичный фагоцитоз эритроцитов приводит к появлению микросфероцитов — отличительного признака внесосудистого гемолиза. Поскольку макрофаги несут также рецептор к C3b, эритроциты, покрытые C3b, также подвергаются внесосудистому гемолизу. Наиболее выраженное разрушение эритроцитов наблюдается в том случае, когда на их мембранах одновременно присутствуют и IgG, и C3b. Антитела, вызывающие внесосудистый гемолиз, называют тепловыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами (обычно Rh, реже MNSs) при 37°C. Эффекторами внутрисосудистого гемолиза в большинстве случаев являются IgM. Участки связывания комплемента, расположенные на Fc-фрагментах молекулы IgM, находятся на небольшом расстоянии друг от друга, что облегчает фиксацию компонентов мембраноатакующего комплекса на поверхности эритроцитов. Формирование мембраноатакующего комплекса приводит к набуханию и разрушению эритроцитов. Антитела, вызывающие внутрисосудистый гемолиз, называют холодовыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при 4°C. В редких случаях внутрисосудистый гемолиз вызывают IgG. Выработка аутоантител к эритроцитам может быть обусловлена следующими причинами.

1. Фиксация гаптена, например лекарственного средства, или высокомолекулярных антигенов, например бактериальных, на поверхности эритроцитов.

2. Нарушение функции T-супрессоров.

3. Изменение структуры эритроцитарных антигенов.

4. Перекрестные реакции между бактериальными и эритроцитарными антигенами.

5. Нарушение функции B-лимфоцитов, обычно при гемобластозах и коллагенозах.

Клинические проявления

Наследственный  сфероцитоз (болезнь Минковского-Шоффара)                Наследственный сфероцитоз может проявляться с неонатального периода, однако более выраженные симптомы обнаруживают к концу дошкольного и в начале школьного возраста. Раннее проявление заболевания предопределяет более тяжелое течение. Чаще болеют мальчики.  
Наследственный сфероцитоз - гемолитическая анемия с преимущественно внутриклеточным типом гемолиза, это обусловливает и клинические проявления болезни - желтуху, увеличение селезенки, большую или меньшую степень анемии, склонность к образованию камней в желчном пузыре.При развитии гемолитического криза отмечаются  на утомляемость, вялость, головную боль, головокружение, бледность, желтуху, снижение аппетита, боли в животе, возможны повышение температуры до высоких цифр, тошнота, рвота, учащение стула, грозный симптом - появление судорог.

Наследственный  эллиптоцитоз (овалоцитоз).

Частота гена эллиптоцитоза в популяции составляет 0,02—0,04% [Casal, 1968], т. е. заболевание встречается так же часто, как и микросфероцитоз, однако диагностируется реже, поскольку у значительной части носителей нет никаких проявлений болезни.

Наследственный  стоматоцитоз.

Клинических проявлений аномалия, повидимому, не дает у большинства носителей. У больных с гёмолитической анемией клиническая картина напоминает микросфероцитоз, есть признаки внутриклеточного гемолиза (повышение билирубина, увеличение селезенки, отсутствие гемосидерина в моче). Повышено содержание ретикулоцитов, имеется раздражение красного ростка костного мозга. Уровень гемоглобина вне криза 80—100 т/л, а в период криза он нередко резко падает и повышается уровень непрямого билирубина. Так же как и при микросфероцитозе, есть склонность к образованию камней. Имеются изменения скелета.

Наследственный акантоцитоз и пиропикноцитоз

Прежде всего для него характерны наличие нервно-мышечных расстройств, атаксия, потеря сухожильных рефлексов на нижних конечностях. По мере развития заболевания присоединяется ослабление проприоцептивной чувствительности в верхних конечностях и др. Все указанные изменения позволяют считать, что при этом заболевании происходят дегенеративные процессы в заднем и латеральном отделах спинного мозга, пирамидальном тракте, а иногда и в нервных стволах. В редких случаях наблюдается задержка умственного развития.К типичным проявлениям данного заболевания также относятся нарушения всасывания жиров, стеаторея, поражения сетчатки глаз, акантоцитоз. По данным Fredrickson и соавт. (1972), от 50 до 100% эритроцитов у разных больных имеют измененную форму.

Энзимопатии

Срок жизни  беззащитных Г-6-ФД-дефицитных эритроцитов  не превышает 30 дней, они очень быстро разрушаются, особенно при поступлении  в организм определенных лекарственных  препаратов. Без соприкосновения  с подобными медикаментами эти  эритроциты живут, при контакте - гибнут. Гемолиз наступает не сразу после  приема медикамента, а спустя 2-3 дня. Отмечается потемнение мочи. В ряде случаев возникают резкая слабость, боли в животе, иктеричность склер, моча приобретает черную окраску. Это сопровождается резким падением числа эритроцитов и содержания гемоглобина, ретикулоцитозом, эритронормобластической реакцией костного мозга. Через неделю гемолиз прекращается независимо от прекращения или продолжения приема лекарств с полной постепенной нормализацией показателей крови. Наблюдается иктеричность склер, периодическое усиление желтушности кожных покровов при переутомлении, инфекционных заболеваниях. Селезенка увеличена, выявляется анемия.