Dспомогательные вещества используемые при таблетировании

   Эти же авторы исследовали влияние разбавителей (сахарозы,       глюкозы, лактозы и карбоната кальция) на терапевтический эффект таблеток папаверина (0,02 г) и дибазола (0,02 г); средняя масса 1 таблетки составляла 0,25 г. Гипотензивный эффект таблеток папаверина и дибазола через 60 мин после перорального в ведения крысам составил соответственно при использовании в качестве наполнителя сахарозы 35,1 ±3,0 и 34,4±.2,9%, глюкозы-25,8±.3,15 и 24,3+3,4%, лактозы-24,9±.2,7 и 25,8-*4,6% карбоната кальция-.t1 ,2 ±2,6 и 19,7 ± 3,4 %.  Авторы считают, что с биофармацевтической точки зрения наиболее рациональным наполнителем для таблеток гидрохлорида папаверина и дибазола является сахароза .

   При изучении возможности применения ксилита в качестве наполнителя для таблеток выявлено, что при использовании водных растворов ксилит плохо гранулируется. Легко поддается гранулированию смесь полиэтиленгликоля 6000 и ксилита (1:1), обработанная 5%-ным раствором желатина или абсолютным спиртом. В экспериментах iп vitro полное высвобождение бензокаина из таблеток с указанными наполнителями достигалось в течение 60-90 мин.

   Исследовали возможность применения глюконолактона (Dглюконо-1,5-лактон) в качестве наполнителя для таблеток, получаемых из труднопрессуемых смесей методом прямого таблетирования. Проведено сравнительное изучение влияния глюконолактона и безводной лактозы на образование статического заряда при перемешивании таблетируемой массы, на распределение лекарственного вещества, равномерность окрашивания и прессуемость. Сравнительное изучение физико-механических характеристик порошковых смесей ацетилсалициловой кислоты с указанными наполнителями, а также с лактозой, высушенной методом распыления, маннитом и сорбитом показало, что наиболее оптимальными свойствами обладали порошковые смеси с глюконолактоном. lп vivo установлено, что глюконолактон не замедлял всасывание ацетилсалициловой кислоты из таблеток. Авторами изучены физические свойства таблеток гидрохлорида эфедрина, стеарата магния, изониазида, аскорбиновой кислоты, глюконата железа, рибофлавина и их смесей, полученных методом прямого таблетирования с глюконолактоном.

   Многочисленными  исследованиями  доказана возможность

   применения  производных целлюлозы, в частности микрокристаллической целлюлозы, в качестве наполнителя для таблеток.

     Так, А.Х. Халимов  при изучении  на кроликах свойств таблеток  стрептоцида с кристаллитами  целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза, полученная путем частичного гидролиза хлопковой целлюлозы) установил, что этот наполнитель повышал прочность таблеток, уменьшал время их распадаемости, но не препятствовал переходу стрептоцида из таблеток в раствор и всасыванию в кровь.

   При изучении зависимости механических свойств (прочность, распадаемость) и высвобождения лекарственных веществ из таблеток аминофеназона, циклобарбитала, салициламида и эргометрина малеата, содержащих микрокристаллическую целлюлозу, установлено положительное влияние этого наполнителя на скорость высвобождения веществ.

   Таблетки  высушенной распылением лактозы, содержащие микрокристаллическую целлюлозу (авицел РН 101), имели максимальную скорость растворения при концентрации наполнителя до 4 % (об/об); в случае применения авицела РН 105 оптимальная концентрация наполнителя составляла 2% (об/об). Добавление РН 101, стеарата магния (до 2% об/об) оказывало незначительное влияние на структуру пор, но снижало скорость растворения из-за ухудшения пенетрации воды

   С. Lerk и соавторы обнаружили исключительно быстрое проникновение воды в таблетки микрокристаллической целлюлозы (даже при низких значениях их пористости) , при этом не выявлено влияния стеарата магния (0,5-1 %-ного) на указанный процесс, но проникновение воды значительно ухудшалось в присутствии быстро и хорошо растворимых наполнителей, например декстрозы. Улучшение характеристик распадаемости и растворимости таблеток с микрокристаллической целлюлозой наблюдали в присутствии двузамещенного фосфата кальция.

   Проведена оценка пригодности микрокристаллической целлюлозы (авицел РН 101), крахмала STA-Rx, дигидрата двузамещенного фосфата кальция (Emcompress), сахарозы (Sugartab), безводной лактозы, мальтозы (получена путем распылительной сушки) и глюкозы (Celutab) для прямого прессования таблеток салициламида и гидрохлорида тетрациклина. Установлено, что лучшим наполнителем для таблеток салициламида является авицел, а также его смесь с крахмалом (3:1). Для таблеток тетрациклина рекомендовано использовать в качестве наполнителя крахмал или его смеси с авицелом (1:1; 3:1) .

   Изучена возможность применения перечисленных  выше наполнителей для прямого прессования таблеток салицилата натрия. Установлено, что наилучшим наполнителем для этих таблеток также является авицел. Зависимость скорости растворения салицилата натрия от наполнителей уменьшалась в ряду авицел -- смесь авицела с фосфатом кальция (Emcompress) (3:1) -- смесь авицела с крахмалом STA-Rx (1:1) -- крахмал.

   В.И. Ищенко  изучено влияние разбавителей (гликокол, глюкоза, кальция фосфат двузамещенный, кристаллиты целлюлозы, лактоза, магния карбонат основной) на качество и биологическую доступность таблеток сальсолина гидрохлорида. Установлено, что все разбавители, за исключением кристаллитов целлюлозы и магния карбоната основного, не обеспечивали достаточной прочности таблеток. Распадаемость всех серий таблеток удовлетворяла требованиям ГФ Х издания. Максимальная скорость высвобождения сальсолина гидрохлорида наблюдалась из таблеток, содержащих маннит, гликокол и кристаллиты целлюлозы, минимальная - из таблеток с магния карбонатом основным.

   Результаты изучения влияния разбавителей на всасывание сальсолина гидрохлорида in vitro в изолированном тонком кишечнике крыс показали, что углеводы снижали всасывание сальсолина гидрохлорида по сравнению с контролем на 40%. Гликокол, кальция фосфат двузамещенный, кристаллиты целлюлозы, маннит существенного влияния на всасывание препарата не оказывали. На собаках установлено, что максимальную биологическую доступность имели таблетки сальсолина с такими разбавителями, как двузамещенный фосфат кальция, основной карбонат магния, гликокол, кристаллиты целлюлозы и маннит. Авторы считают, что оптимальными разбавителями для таблеток сальсолина гидрохлорида являются гликокол, двузамещенный фосфат кальция, кристаллиты целлюлозы и маннит.

   АЛ. Гарбузовой и соавторами в опытах in vivo (на крысах) изучено влияние  разбавителей (лактоза, сахароза, крахмал, двузамещенный фосфат кальция, кристаллиты целлюлозы, аэросил) на биологическую доступность фторацизина и этмозина из таблеток, полученных с применением метода влажной грануляции и прямого прессования. Установлено уменьшение уровня абсорбции лекарственных веществ из таблеток, содержавших лактозу и сахарозу. Для получения таблеток фторацизина и этмозина в качестве разбавителей авторы рекомендуют использовать кристаллиты целлюлозы и двузамещенный фосфат кальция.

   G. Bolhuis и соавторами изучено влияние  наполнителей на качество таблеток, содержавших действующие вещества  в малых и средних дозах.  В состав таблеток, полученных прямым прессованием, входили преднизон (5 мг) или фенобарбитал (50 мг), соотношение между лекарственным веществом и наполнителем составляло 1:40 и 1:4 соответственно.

   В качестве наполнителей использовали смеси  двузамещенного фосфата кальция  или лактозы  с микрокристаллической целлюлозой (Avicel РН 102), амилозой V, прямопрессуемым крахмалом (STA-Rx), натрий-карбоксиметиловым крахмалом (Ргimоjеl), а также безводную лактозу, высушенную распылительной сушкой, смесь мальтоза + декстроза (Ет dex или Celutab), аэросил 200 и стеарат магния. Таблетки преднизона и фенобарбитала, полученные прямым прессованием с использованием смеси лактозы с авицелом РН 102 и 0,2% аэросила 200, имели хорошие механические свойства, стандартную массу и быстро распадались. Замена авицела на приможель улучшала время распадаемости и скорость высвобождения лекарственных веществ из таблеток. Выявлено, что сочетание двузамещенного фосфата кальция с крахмалом или амилозой V сопровождалось ухудшением механических свойств таблеток. Смеси лактоза + микрокристаллическая целлюлоза и мальтоза + декстроза в сочетании с микрокристаллической целлюлозой также оказались непригодными для изготовления указанных таблеток.

   На  примере ацетилсалициловой кислоты  изучена возможность применения различных вспомогательных веществ для изготовления таблеток с высоким содержанием действующего вещества методом прямого прессования. В качестве вспомогательных веществ использовали микрокристаллическую целлюлозу (авицел РН 101), микроизмельченную целлюлозу (Elcema G 250), амилозу V, лактозу EFK, картофельный и кукурузный крахмал, натрий-карбоксиметиловый крахмал (Primojel), аэросил 200. Показано, что все перечисленные вещества могут быть использованы для изготовления таблеток как из кристаллической ацетилсалициловой кислоты , так и из порошка. В случае изготовления таблеток из кристаллической кислоты использование приможеля в сочетании с другими наполнителями приводило к получению таблеток с хорошей распадаемостью, но при хранении в условиях повышеннои влажности распадаемость таблеток,содержащих гидрофильных наполнителей, ухудшалась. Из измельченнои ацетилсалициловои кислоты удалось получить хорошие таблетки при использовании авицела РН 101 и приможеля, добавление лактозы улучшало текучесть прессуемой смеси, замедляло распадаемость таблеток. После хранения при 85%-ной относительнои влажности увеличивалось время распадаемости   таблеток, особенно содержащих картофельный и кукурузй крахмал, авицел, лактозу и аэросил .

     F. Goodhart и соавторы изучали свойства таблеток нитроглицерина, полученных методом прямого прессования с использонием микрокристаллическои целлюлозы и повидона.  In VIVO не выявлено достоверных различий в биологической доступности тритурационных и прессованных таблеток, содержащих 0,3; 0,4 /0,6 мг нитроглицерина. Установлены сходные значения распадаемости растворимости и проницаемости нитроглицерина через клеточные мембраны для таблеток обоего вида. Прессованные таблетки характеризовались меньшими колебаниями массы и содержания в них нитроглицерина, а также были более стабильны, чем тритурационные таблетки (нестабилизированные или частично стабилизированные).

     Р. Шекерджийский и И. Исаев   определяли скорость растворения  анальгина, тиамина гидробромида  и кофеина из таблеток беналгина  двух составов, различающихся содержанием вспомогательных веществ. Таблетки состава 1 содержали такие вспомогательные вещества, как крахмал, тальк, стеарат магния и 5%-ный спирто-водный раствор желатина (связывающее вещество). Таблетки состава 2 отличались от состаа 1 меньшим содержанием крахмала и присутствием авицела.

   Установлено, что в течение первых 5 мин из таблеток состава 2 растворялось более 80% ингредиентов, из таблеток состава  1 - только около 60%. Для внедрения  рекомендованы таблетки состава 2.

   Методом микрокапсулирования со стеаратом полиглицеринфталата и гранулирования с натрий-карбоксиметилцеллюлозой получены модифицированные продукты микрокристаллическои целлюлозы лактозы и двузамещенного фосфата кальция. Изучена возможность использования модифицированных продуктов в качестве разбавителей для прямого прессования таблеток. Наилучшие технологические свойства Выявлены у модифицированных продуктов микрокристаллической целлюлозы.

   В последние годы при производстве таблеток стали использовать модифицированные крахмалы, представляющие собой природные крахмалы, обработанные кислотами или окислителями, подвергнутые механическим воздействиям, термической или ультразвуковой обработке, у-облучению. Типичным представителем гидролизованных крахмалов является целутаб (содержит 90-92% декстрозы, 3-5% мальтозы, высшие сахариды) , который при добавлении 1 % стеарата магния применяется при прямом прессовании таблеток .

   При введении карбоксиметилкрахмала в  качестве наполнителя в состав таблеток кетофенилбутазона. Отмечено удлинение времени их распадаемости, при этом высвобождение лекарственного вещества происходит по кинетике первого порядка. Карбоксиметилкрахмал, используемый как связывающее вещество в сочетании с картофельным крахмалом, улучшает распадаемость таблеток, при этом скорость высвобождения кетофенилбутазона была значительно выше, чем из таблеток, в которых модифицированный крахмал был использован в качестве наполнителя.

   Разрыхляющие  вещества  - соединения,  обеспечивающие механическое разрушение (распадаемость) таблетки в желудке или кишечнике при контакте с пищеварительными соками. По механизму разрушающего воздействия эти соединения разделяют на вещества, разрушающие таблетку за счет набухания (крахмал и его производные, агар-агар, альгиновая кислота и ее соли, производные целлюлозы и др.) или газообразования (смеси гидрокарбоната натрия с лимонной или виннокаменной кислотой), улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки (поверхностно-активные вещества).

   В большинстве случаев распадаемость таблеток является фактором, оказывающим существенное влияние на процесс высвобождения лекарственного вещества и в конечном итоге на его биологическую доступность.

   Е.Е. Борзунов и Н.П. Перепелица  для  повышения биологической доступности плохо растворимого в воде противоопухолевого препарата хлодитана ввели в состав таблеток 3% аэросила и 13,5% картофельного крахмала (время распадаемости таблеток не превышало 3 мин). Максимум концентрации хлодитана в крови после приема таблеток достигался через 8 ч и в 2,3 раза превышал концентрацию препарата после приема его в виде порошка.