ВИЧ-инфекция

                                             ВИЧ – инфекция.

ВИЧ-инфекция (синдром приобретенного иммунодефицита - СПИД, human immunodeficiency virus infection - HIV infection, acquired immunodeficiency syndrome - AIDS, erworbenen immundefektsyndrome - EIDS, syndrome d'immunodeficience acquise - SIDA) - медленно прогрессирующее инфекционное заболевание, возникающее вследствие заражения вирусом иммунодефицита человека, поражающего иммунную систему, в результате чего организм становится высоко восприимчив к оппортунистическим инфекциям и опухолям, которые в конечном итоге приводят к гибели больного.

ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ ВИЧ.

Зимой 1980-81 года в госпиталь  Нью-Йоркского университета поступили несколько человек с незнакомой для врачей  формой саркомы Капоши - заболевания, открытого еще в 1872 году Моритцем Капоши. На коже нижних конечностей появляются  узелки коричневато-красного или голубовато-красного цвета. Иногда они изъязвляются и омертвевают, но, обычно не поражают внутренние органы, и не считаются злокачественными опухолями (у большинства больных саркома Капошидлится 8-1 лет и хорошо поддается химиотерапевтическому лечению). В США и странах Западной Европы саркома Капоши наблюдается чрезвычайно редко: 1-2 случая на 10 миллионов населения, причем, как правило, только у мужчин старше 60 лет. Мужчины же поступившие в Нью-Йоркский госпиталь были в возрасте 30 лет. Все они оказались гомосексуалистами. Саркома Капоши протекала у них злокачественно и большая часть из них погибла в течение 20 месяцев. Весной 1981 года врачи Лос-Анджелеса обнаружили еще одну категорию больных - со злокачественной формой пневмоцистной пневмонии. Это заболевание вызывается простейшим Pneumocystis carinii и встречается крайне редко у лиц с подавленной функцией иммунной системы - например, подвергшихся интенсивной иммунодепрессивной терапии после трансплантации органов. Пневмоцистная пневмония была зарегистрирована у молодых людей, которые тоже оказались гомосексуалистами. Летом 1981 года в США насчитывалось уже 116 подобных случаев... Хотя клиническая картина указывала на известный уже к тому времени синдром иммунодефицита, причина и пути заболевания оставались неясными. Неожиданное появление болезни, молниеносное распространение, странная связь со злокачественными опухолями, пневмоцистной пневмонией, гемофилией, гомосексуализмом, венерическими болезнями, необычайно длительный скрытый период и отсутствие эффективных средств лечения - все это вызвало шок у врачей и ученых. Вирус, известный ныне как возбудитель СПИДа, был открыт только в 1983 году, и его называли по-разному.

Группа ученых Национального  института рака в США, руководимых известным иммунологом и вирусологом Робертом Галло, открыла возбудителя Т-клеточного лейкоза, заболевания, зарегистрированного в конце 70-х годов в странах Карибского бассейна и в Южной Японии. Лейкоз протекал очень тяжело: больные погибали за 3-4 месяца. Успеху Галло способствовало то, что в середине 70-х годов он обнаружил фактор роста Т-клеток, который сейчас называют интерлейкином-2. Это позволило культивировать Т-лимфоциты в пробирке. Возбудителем острого Т-клеточного лейкоза у человека оказался ретровирус. Галло назвал “свой” агент вирусом Т-клеточной лейкемии человека - HTLV-1. И предположил, что он возник в Африке, где им заразились приматы Старого Света, да и человек тоже, что в Америку и страны Карибского бассейна вирус проник благодаря работорговле. Выяснилось, что у многих видов африканских обезьян в крови содержатся антитела к HTLV-1. Некоторые разновидности вируса, особенно выделенные у зеленых мартышек и шимпанзе, имели много сходного с HTLV-1. В дальнейшем оказалось, что HTLV-1 передается при переливании крови. Выделен еще один вирус этой группы, вызывающий редкое заболевание крови, - HTLV-2. Как раз в это время в США началась эпидемия СПИДа, одним из путей передачи которого также было переливание крови. Поэтому Галло предположил, что HTLV-1 - возбудитель СПИДа. И действительно у некоторых больных удалось выделить антитела к HTLV-1,  а у части удалось выделить и сам вирус. Однако Галло ошибся. Группа ученых Пастеровского института в Париже под руководством Люка Монтанье, оснащенная значительно хуже группы Галло, была создана с целью изучить возможную связь ретровирусов с опухолевыми заболеваниями иммунной системы, выражающимися в увеличении лимфатических узлов (лимфаденопатии). Для выявления искомых вирусов французские ученые использовали открытый группой Галло интерлейкин-2. При исследовании одного пациента, болевшего лимфаденопатией в течение нескольких лет, был выделен вирус, идентифицированный как ретровирус. По своим свойствам он был похож на HTLV-1, но имел некоторые особенности. Затем аналогичный вирус выделили от больных СПИДом. В 1983 году журнал “Сайенс” напечатал статью французских ученых. Они сообщали о наличии у 2 из 33 больных СПИДом ретровируса, который, в отличие от HTLV-1, не обладал способностью влиять на злокачественное перерождение Т-лимфоцитов. Авторы дали ему название LAV (вирус, ассоциированный с лимфоаденопатией). Он вызывает не размножение, а, наоборот, гибель Т-лимфоцитов. Между обеими группами ученых начался интенсивный обмен идеями, биологическими материалами. Группа Галло, пользуясь разработанными ею методами, выделила от больных СПИДом новый ретровирус, названный HTLV-3. Удалось получить особую линию Т-лимфоцитов, в которой вирус интенсивно размножался, но Т-клетки не погибали. В начале 1984 года американцы сообщили об открытом ими вирусе в печати. И тогда же установили, что HTLV-3 и LAV идентичны. Поэтому вирус стали обозначать как HTLV-3/LAV. В 1986 году Комитет по таксономии и номенклатуре вирусов предложил дать возбудителю СПИДа новое название -

HIV/ВИЧ (вирус иммунодефицита человека).

Итак, возбудитель СПИДа  был открыт через два года после опубликования первых статей о новом заболевании, а метод его диагностики разработан менее чем через 2.5 года после первых публикаций. Это привело к тому, что на первой Международной конференции по СПИДу, состоявшейся в апреле 1985 года в Атланте господствовала атмосфера оптимизма. Однако новые тревоги возникли при изучении уникальных особенностей возбудителя.

СТАТИСТИКА. По данным ВОЗ на конец 1994 года в мире зарегистрировано 17 миллионов ВИЧ- инфицированных. Причем 66% из них находится в Африке на территориях   южнее Сахары (11.2 миллиона человек). В Южной и Юго-Восточной Азии насчитывается около 3 миллионов  носителей вируса СПИД. Во всей Австралазии зарегистрировано только около 12.000 зараженных.  В 15 странах (все они расположены на  территориях южнее Сахары) количество ВИЧ-инфицированных составляет в районе 500 человек на 10.000 населения. В 50 странах этот показатель колеблется в районе 5 человек на 10.000 населения. В остальных странах он ниже. Таким образом, наблюдается очень неравномерное распространение вируса СПИД, но все же заболевание имеет масштабы пандемии. Различается и частота выявления вируса среди разных слоев населения. Среди мужчин-гомосексуалистов она составляет 60-90%, а среди наркоманов, употребляющих наркотики внутривенно - 13-20%. Хотя в последнее время начинает наблюдаться обратная картина. Первая волна эпидемии распространялась среди мужчин-гомосексуалистов, а нынешняя - среди наркоманов, применяющих внутривенные инъекции, что позволит эпидемии в большей мере захватить и гетеросексуальную часть населения. Переход эпидемии на гетеросексуальную часть населения будет происходить благодаря бисексуальным мужчинам, наркоманам и проституткам. Сегодня процент женщин среди заболевших СПИДом составляет около 5-10%, среди которых 50% заболевших – инъекционные наркоманы, 29% заразились при гетеросексуальных половых контактах. Правда, изучение гетеросексуального пути распространения выявило различия в эффективности передачи вируса - она максимальна среди женщин, партнеры которых больны СПИДом, а для передачи от больной женщины к ее партнерам составляет 65%. Накоплены также убедительные данные о том, что в Африке ВИЧ распространяется в основном благодаря гетеросексуальным половым контактам, причем соотношение между числом заболевших мужчин и женщин составляет примерно 1:1. Помимо половых контактов важную роль играют переливания зараженной крови, и, возможно, иглы для лечебных манипуляций, а также вертикальный путь передачи. Сейчас установлено, что первые случаи СПИДа имели место в Африке еще в конце 70-х годов. Эпидемиологические данные для ряда африканских стран показали, что в определенных группах процент зараженных очень высок: 80-90% проституток, 30% их клиентов, 30% больных посещающих венерологические отделения, 10% доноров крови, 10% женщин, посещавших клиники пренатального профиля. И хотя высокий уровень инфицированности был вначале характерен только для районов Центральной Африки, вирус и вызываемая им болезнь распространились оттуда почти по всему континенту.

Этиология. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству РНК-содержащих ретровирусов и классифицирован на сегодня в подсемейство лентивирусов, т. е. вирусов медленных инфекций. ВИЧ генетически и антигенно неоднороден - описаны ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Зрелый вирион ВИЧ - это сферическая частица диаметром около 100 нм, состоящая из сердцевины и оболочки. Геном ВИЧ содержит 3 основных структурных гена - gag, кодирующий образование внутренних белков (p17/18, 24/26, 55/56); env, кодирующий гликопротеины оболочки (gp41/36, 120/105, 160/140) и pol, кодирующий ферментные системы, включая обратную транскриптазу (p31, 51, 66/68). Кроме того, известны регуляторные гены возбудителя (tat, rev, nef), которые обеспечивают контроль за его репликацией. ВИЧ не стоек во внешней среде. Он инактивируется при температуре 56°С за 30 мин, при кипячении - через 1 мин, погибает под воздействием химических агентов, допущенных для проведения дезинфекции. Вирус относительно устойчив к ионизирующей радиации, ультрафиолетовому облучению и замораживанию при минус 70°С.

Эпидемиология. Источником инфекции являются инфицированные люди - больные со всеми клиническими формами и вирусоносители, в крови которых циркулирует вирус. Он содержится в большой концентрации не только в крови, но и в первую очередь в сперме, а также в менструальных выделениях и вагинальном (цервикальном) секрете. Кроме того, ВИЧ обнаруживается в грудном молоке, слюне, слезной и цереброспинальной жидкости, в биоптатах различных тканей, поте, моче, бронхиальной жидкости, кале. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и вагинальный секрет, имеющие достаточную для заражения долю инфекта.

Ведущее значение в передаче ВИЧ имеет контактный механизм передачи возбудителя. Он включает половой (наиболее частый) и контактно-кровяной (трансфузионный, парентеральный и при контакте с кровью) пути передачи вируса. Особенно интенсивная передача ВИЧ наблюдается при гомосексуальных половых контактах, при этом риск заражения пассивного гомосексуалиста в 3-4 раза больше, чем активного. Большая вероятность заражения половым путем и при би- и гетеросексуальных контактах с больными (носителями), причем инфицирование женщин от мужчин происходит несколько чаще, чем мужчин от женщин. ВИЧ передается также через инфицированную кровь. Это происходит при переливании крови и некоторых ее препаратов. Вирус может передаваться при повторном использовании инфицированного медицинского инструментария, в том числе шприцев и игл. Чаще всего это происходит у наркоманов при внутривенном введении наркотических препаратов одними и теми же шприцами и иглами.

Другим, менее значимым, является вертикальный механизм передачи возбудителя, который реализуется в организме  беременной женщины, когда плод заражается в матке (трансплацентарный путь). Необходимо отметить, что риск передачи ВИЧ детям от сероположительных матерей составляет 15-30% (по некоторым источникам до 50%), зависит от стадии заболевания и увеличивается при грудном вскармливании. При этом наиболее часто контактное заражение ребенка происходит при родах. Также возможно инфицирование через грудное молоко. Выявлены случаи заражения матерей от инфицированных грудных детей при вскармливании грудью.

Трансмиссивная передача ВИЧ практически невозможна, так  как возбудитель в организме  кровососов не размножается. Бытовая  передача вируса при обычном общении  людей не установлена. ВИЧ не передается через воздух, питьевую воду и пищевые  продукты.

Патогенез. Заражение человека ВИЧ происходит при попадании вирус-содержащего материала непосредственно в кровь или на слизистые оболочки. Проникнув в организм человека, возбудитель способен прямо инфицировать довольно много разных типов дифференцированных клеток: прежде всего CD4-лимфоциты (хелперы), а также моноциты/макрофаги, альвеолярные макрофаги легких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфатических узлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга, эпителиальные клетки кишки, клетки шейки матки. Основным способом попадания ВИЧ внутрь клетки является его связывание со специфическим рецептором клеточной оболочки (молекулой CD4) с последующей пенетрацией путем эндоцитоза или через плазматическую мембрану. После проникновения вирусного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы переписывается на ДНК. Затем к образовавшейся однонитевой структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК, а линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобретает кольцевую форму, интегрируется с ДНК клетки, превращаясь в ДНК-провирус.

С момента интеграции начинается стадия латентной инфекции, при этом транскрипции и трансляции с генов  вируса нет. Подобно другим возбудителям медленных вирусных инфекций ВИЧ  может длительное время находиться в организме человека в состоянии  носительства, не вызывая клинических  симптомов болезни.

Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции является активация провируса. При этом активирующими факторами могут выступать различные антигены, цитокины, клеточные транскрипционные факторы, собственные и гетерологические трансактиваторы и др. Процессы активации транскрипции и синтез белков-предшественников иногда принимают взрывообразный характер. Завершающим этапом морфогенеза ВИЧ является сборка вирусных частиц и выход их из клетки. Инфицированная клетка, в которой прошел цикл активной репликации вируса, подвергается прямой деструкции и цитолизу. Этот процесс, называемый еще цитонекрозом, есть один из основных феноменов цитопатогенного действия ВИЧ. Другими его компонентами являются образование синцитиев (в синцитий вовлекаются, с одной стороны, клетки, инфицированные ВИЧ и экспрессирующие на наружной мембране вирусные белки gp120 и gp41, и, с другой, - клетки, необязательно инфицированные ВИЧ, но имеющие на наружной мембране молекулы CD4), патогенные эффекты отдельных белков вируса (gp120, секретируемый во внеклеточную среду в виде растворимых отдельных молекул), хроническая инфекция клеток без скоропостижного цитолиза (моноциты/макрофаги, клетки ЦНС и эпителиоциты кишечника).

Причиной уменьшения CD4-клеток могут быть цитокины, секретируемые  инфицированными ВИЧ макрофагами: фактор некроза опухолей и интерлейкин-1. Их повышенная секреция запускает механизм запрограммированной гибели клетки - апоптоз. Активированные CD8-лимфоциты способны затормозить этот процесс посредством секреции других цитокинов. Полагают, что данный механизм определяет длительность бессимптомной фазы. Установлено также, что прогрессия ВИЧ-инфекции и цитолиз лимфоцитов обусловлены дисгармонией взаимодействия цитокинов, вырабатываемых субпопуляциями Т-хелперов, за счет повышения продукции цитокинов Т-хелперами 2-го типа (интерлейкин-4, интерлейкин-10) и уменьшения - Т-хелперами 1-го типа (интерлейкин-2, гамма-интерферон).

ВИЧ по своей природе в  первую очередь является иммунотропным, поэтому иммунная система начинает играть все более активную роль в общем патогенезе заболевания. Постепенно нарастает процесс физического разрушения Т-хелперов (главная клетка-мишень для ВИЧ), соответственно возрастает количество CD8-лимфоцитов (супрессоров), причем уже в ранние периоды от начала инфекционного процесса, нарушается функциональное состояние Т-лимфоцитов, проявляющееся существенным снижением их способности реагировать на различные митогены и антигены еще задолго до очевидного падения Т-хелперов, достоверно уменьшается активность нормальных киллеров, отмечается не только нарушение морфологии макрофагально-моноцитарных клеток, а также выраженные изменения их функций.

К настоящему времени установлено, что в основе иммуносупрессии существенную роль играет не только прямое цитопатическое действие вируса, но и ряд опосредованных процессов. В начальные сроки течения инфекции идет выработка противовирусных антител. Какую-то часть вирусного пула такие антитела инактивируют, но остановить прогрессию инфекционного процесса не способны. Вирус забегает вперед и бьет иммунную систему еще до того, как она выработает ответ на предыдущий удар. Поликлональная активация В-лимфоцитов приводит к повышению общего содержания иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Однако при общем повышении уровня иммуноглобулинов продукция их различных классов разбалансирована. Циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из вирусных антигенов и антител к ним, также способствуют распространению инфекции. В их составе вирусы могут беспрепятственно транспортироваться в кровь и ткани, сохраняя способность инфицировать чувствительные клетки. Кроме того, по неизвестным причинам комплемент человека не способен инактивировать вирус в комплексе "антиген-антитело". Возникают серьезные аутоиммунные процессы. Так, антитела могут разрушать неинфицированные клетки, на которых сорбированы вирусные белки; агрегированные gp120 антитела оказывают усиленное токсическое действие на неинфицированные Т-хелперы и другие клетки.