Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит 
 

1.Этиология и патогенез  ревматоидного артрита

2.Этиология

3.Лечение

Ревматоидный артрит - центральная проблема современной ревматологии.

С современных позиций - Ревматоидный артрит, это – хроническое аутоиммунное системное заболевание соединительной ткани. Главной отличительной чертой ревматоидного артрита является – синовиит, приводящий к деструкции суставного хряща, костным эрозиям и в итоге – к деформации суставов. 

Распространенность  ревматоидного артрита среди населения в целом составляет около 0,8%; женщины болеют ревматоидным артритом примерно в три раза чаще.

Возраст в котором у большинства пациентов начинается ревматоидный артрит составляет - 30 - 50 лет. С возрастом распространенность заболевания увеличивается, а ее половые различия сглаживаются. У женщин 60 - 64 лет ревматоидный артрит возникает в 6 раз чаще, чем у женщин 18 - 29 лет.

Имеются данные о  генетической предрасположенности  к ревматоидном артриту - среди ближайших родственников больных ревматоидным артритом - распространенность тяжелых форм заболевания примерно в 4 раза выше, чем среди населения в целом.

Однако риск ревматоидного артрита зависит не только от генетической предрасположенности, но и от действия факторов внешней среды. Эпидемиологические исследования показали, что при наличии сходных генетических факторов наиболее заметное влияние на риск и тяжесть заболевания оказывают климат и проживание в городе.

Этиология

Точные причины  развития ревматоидного артрита до сих пор не установлены.

Считается, что это  может быть ответ на инфекцию у  лиц с наследственной предрасположенностью к заболеванию. Предполагают участие  в развитии заболевания микоплазм, вируса Эпштейна-Барр, цитомегаловируса, парвовируса В19 и вируса краснухи.

Неизвестно, каким  образом инфекция приводит к хроническому воспалению суставов. Возможно, артрит развивается в результате длительной персистенции возбудителя в суставах или накопления продуктов его  жизнедеятельности в синовиальной оболочке.

Не исключено, что  при повреждении тканей сустава  под действием инфекции появляются новые антигены, на которые развивается  иммунный ответ - то есть - процесс развивается  по типу аутоиммунного воспаления. Показано, в частности, что при ревматоидном артрите в роли аутоантигенов могут выступать коллаген II типа и белки теплового шока. Кроме того, в основе заболевания может лежать молекулярная мимикрия (сходство между чужеродными и собственными антигенами), в результате которой при иммунном ответе на антигены возбудителя вырабатываются антитела к аутоантигенам суставов.

Причиной заболевания  ревматоидным артритом могут быть некоторые вещества, вырабатываемые микроорганизмами, например суперантигены. Эти антигены могут непосредственно связываться с антигенраспознающими рецепторами отдельных клонов Т-лимфоцитов, вызывая активацию последних.

Патогенез

Характер изменений  в синовиальной оболочке подтверждает, что в патогенезе ревматоидного артрита участвуют иммунные механизмы.

Для ранних стадий ревматоидного артрита характерно поражение мелких сосудов и пролиферация синовиоцитов. Через некоторое время в синовиальной оболочке появляются периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Затем развивается отек синовиальной оболочки с выбуханием ее ворсин в полость сустава.

При микроскопии  выявляют гипертрофию и гиперплазию  синовиоцитов, очаговые или сегментарные сосудистые нарушения, отек и инфильтраты, состоящие из лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток.

Эндотелий мелких сосудов  синовиальной оболочки при ревматоидном артрите напоминает высокий эндотелий, который в норме присутствует лишь в посткапиллярных венулах лимфоидных органов. Большое количество молекул адгезии на эндотелии сосудов синовиальной оболочки и действие цитокинов способствуют выходу клеток из сосудистого русла в ткани.

Т-лимфоциты - обычно преобладают в составе клеточных  инфильтратов, особенно лимфоциты CD4, которые  часто располагаются вблизи макрофагов и дендритных клеток. Лимфоциты CD4 представлены в основном клетками памяти.

Лимфоциты CD8 равномерно распределены в толще синовиальной оболочки.

В-лимфоциты - наряду с Т-лимфоцитами в большьшом количестве обнаруживаются в синовиальной оболочке, там же они дифференцируются в плазматические клетки. Эти клетки секретируют поликлональные антитела, в том числе ревматоидный фактор, что приводит к образованию иммунных комплексов в синовиальной оболочке.

В пораженных суставах происходит активация фибробластов, которые начинают вырабатывать ферменты, способные разрушать компоненты матрикса суставного хряща. В зонах  деструкции кости увеличивается  число остеокластов.

Активированные клетки синовиальной оболочки секретируют  множество цитокинов, по-видимому, играющих большую роль в патогенезе и развитии клинических проявлений ревматоидного артрита.

Так, Т-лимфоциты  вырабатывают ИЛ-2, интерферон-γ, ИЛ-6, ИЛ-10, ГМ-КСФ, ФНОβ и трансформирующий фактор роста β; макрофаги - ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ГМ-КСФ, М-КСФ, тромбоцитарный фактор роста, ИФР и трансформирующий фактор роста β; фибробласты и эндотелиальные клетки - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ и М-КСФ. Вероятно, эти цитокины стимулируют воспалительную реакцию в синовиальной оболочке, выход клеток и медиаторов воспаления в синовиальную жидкость, пролиферацию синовиоцитов, участвуют в разрушении хряща и кости и развитии внесуставных проявлений ревматоидного артрита.

Наряду с провоспалительными цитокинами клетки синовиальной оболочки вырабатывают факторы, подавляющие воспаление, в том числе специфические ингибиторы цитокинов и противовоспалительные цитокины. Один из них - трансформирующий фактор роста β, который угнетает активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, дифференцировку В-лимфоцитов и миграцию клеток в очаг воспаления.

Причина развивающихся  при ревматоидном артрите иммунологических нарушений до сих пор неясна.

Согласно одной  из гипотез, ведущую роль в развитии воспаления при ревматоидном артрите - играют лимфоциты CD4, инфильтрирующие синовиальную оболочку. Лимфоциты CD4 вырабатывают интерферон-γ, ГМ-КСФ и другие цитокины, которые активируют макрофаги. Кроме того, эти лимфоциты секретируют цитокины, стимулирующие пролиферацию В-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки.

Выработка антител (в  том числе ревматоидного фактора) плазматическими клетками приводит к появлению иммунных комплексов с последующей активацией комплемента и образованием анафилатоксинов и факторов хемотаксиса СЗа и С5а. При этом развивается воспалительная реакция, которая морфологически напоминает аллергическую реакцию замедленного типа, но сопровождается накоплением значительно меньшего количества Т-лимфоцитов, секретирующих интерферон γ и другие цитокины.

Пока не установлено, чем вызвана длительная активация  Т-лимфоцитов при ревматоидном артрите - экзогенными антигенами и суперантигенами или измененными собственными белками (коллагеном, иммуноглобулинами или белками теплового шока). Возможно, в этом процессе играет роль активация других типов клеток, например В-лимфоцитов, обусловленная вирусом Эпштейна-Барр.

Не исключено также, что причиной воспаления, развивающегося при ревматоидном артрите - служат перекрестные реакции Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к чужеродным антигенам (например, антигенам микроорганизмов) с неизмененными антигенами синовиальной оболочки.

Хронический синовит сопровождается выраженными изменениями синовиальной жидкости, скорее характерными для острого воспаления. Образующиеся в ней иммунные комплексы активируют комплемент; при этом выделяются анафилатоксины и факторы хемотаксиса, которые вызывают адгезию лейкоцитов к эндотелию посткапиллярных венул. Таким же действием обладают ИЛ-1, ФНОα и лейкотриен В4, секретируемые макрофагами синовиальной оболочки. Наряду с этим ФНОα, С5а, лейкотриен В4 и ИЛ-8 способствуют выходу нейтрофилов из сосудистого русла в синовиальную жидкость.

Гистамин и другие вазоактивные вещества, высвобождаемые тучными клетками синовиальной оболочки, также стимулируют миграцию нейтрофилов и других клеток в синовиальную жидкость.

Наконец, простагландин  Е2, образующийся в синовиальной оболочке, обладает сосудорасширяющим действием и тоже способствует выходу клеток в зону воспаления. Попадая в синовиальную жидкость, нейтрофилы поглощают иммунные комплексы, что приводит к выбросу свободных радикалов кислорода и других веществ, усиливающих воспалительную реакцию.

Механизм деструкции хряща и кости , развивающейся при ревматоидном артрите - до настоящего времени изучен достаточно плохо. Синовиальная жидкость пораженных суставов содержит множество ферментов, которые могут разрушать хрящ, однако интенсивнее всего хрящ разрушается там, где поверх него разрастается воспаленная синовиальная оболочка. Разрастания синовиальной оболочки образованы грануляционной тканью, состоящей из пролиферирующих фибробластов, многочисленных мелких сосудов и разного количества лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток.

Эти разрастания  служат источником коллагеназ, стромелизинов и многих других ферментов, вызывающих повреждение тканей. ИЛ-1 и ФНОα стимулируют синтез коллагеназ и других нейтральных протеаз в клетках грануляционной ткани. Кроме того, эти цитокины могут активировать остеокласты, вызывая тем самым локальную деминерализацию костей.

Возможно, наряду с  цитокинами деминерализацию костей при ревматоидном артрите - запускает секретируемый фибробластами и макрофагами простагландин Е2. Полагают, что непосредственной причиной костных эрозий служит активация остеокластов, которые в большом количестве присутствуют в участках разрушения костей.

Усиленная продукция  провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНОα и ИЛ-6 клетками синовиальной оболочки служит одной из причин системных проявлений ревматоидного артрита, таких, как недомогание, утомляемость, повышение уровня белков острой фазы воспаления. Системные проявления ревматоидного артрита уменьшаются при введении моноклональных антител к ФНОα, что подтверждает важную роль этого цитокина в их развитии.

Другие проявления заболевания, например системный васкулит, могут быть обусловлены появлением в крови иммунных комплексов, образующихся в синовиальной жидкости и синовиальной оболочке.

Поражение суставов при ревматоидном артрите имеет следующие особенности:

характер изменений  в суставах меняется по мере прогрессирования заболевания;

скорость развития этих изменений у разных больных  неодинакова;

поражение суставов на разных этапах болезни может быть обусловлено разными механизмами.

Знание этих закономерностей  играет большую роль в разработке схем лечения ревматоидного артрита.

Клиническая картина  ревматоидного артрита

Начало заболевания

Примерно у 60% больных  ревматоидным артритом - заболевание начинается постепенно, проявляясь утомляемостью, снижением аппетита, слабостью и неспецифическими симптомами поражения опорно-двигательного аппарата в отсутствие явных признаков артрита. Эти симптомы могут сохраняться в течение нескольких недель или месяцев и часто затрудняют диагностику ревматоидного артрита.

По мере прогрессирования ревматоидного артрита появляются характерные для него симптомы, включая симметричный артрит с поражением суставов кистей, стоп, коленных и лучезапястных суставов.

У 10% пациентов наблюдается  более быстрое развитие полиартрита, часто в сочетании с общими симптомами: лихорадкой, увеличением  лимфоузлов и спленомегалией.

У 30% больных ревматоидным артритом - начальные симптомы заболевания ограничиваются признаками поражения одного или нескольких суставов. Впоследствии поражение суставов обычно приобретает симметричный характер, хотя у некоторых больных оно может оставаться асимметричным.

Поражение суставов

Самое характерное  клиническое проявление ревматоидного артрита – боль в пораженных суставах, усиливающаяся при движении. Боль, припухлость и болезненность при пальпации в начале заболевания могут распространяться и на околосуставные ткани.

Интенсивность боли при ревматоидном артрите зависит от степени поражения сустава, хотя и не всегда соответствует выраженности воспаления.

Часто отмечается скованность  в суставах, наиболее выраженная после  длительного покоя. Считается, что  утренняя скованность продолжительностью более 1 ч почти всегда свидетельствует о ревматоидном артрите и позволяет отличить его от невоспалительного поражения суставов.

Однако по последним  данным, утренняя скованность часто  сопутствует хроническим невоспалительным заболеваниям суставов и поэтому не может служить надежным дифференциально-диагностическим признаком ревматоидного артрита.

У большинства больных  ревматоидным артритом отмечаются общие симптомы: