Противовирусные препараты

Наиболее чувствительны вирусы простого герпеса (Herpes simplex) типа I и II. Вирус Varicella-Zoster в 10 раз менее чувствителен. Малочувствителен цитомегаловирус.

Существуют ацикловирорезистентные штаммы герпетических вирусов, распространенность которых при умеренном иммунодефиците может достигать 6-8%, а у пациентов, длительно получавших иммуносупрессивную терапию, и у больных СПИДом - до 17%.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь низкая (15-20%). Концентрации в плазме крови нестабильны. Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки.

Экскретируется преимущественно почками, на 60-90% в неизмененном виде. Т_1/2 - 2-3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 20 ч.

Нежелательные реакции

Ацикловир, как правило, очень хорошо переносится, нежелательные реакции развиваются редко.

• Местные - иногда жжение при нанесении на слизистые; флебиты при внутривенном введении.
• ЖКТ - диспептические и диспепсические расстройства.
• Нейротоксичность (чаще при внутривенном введении, у 1-4% пациентов) - заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Симптомы обычно появляются в первые 3 дня лечения, но в дальнейшем постепенно исчезают. 
  Факторы риска: почечная недостаточность, применение других нейротоксичных препаратов, интерферона, метотрексата.
• Нефротоксичность (у 5% пациентов при внутривенном введении, чаще у детей) - кристаллурия; обструктивная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болями в пояснице, азотемией. 
  Факторы риска: быстрое введение, высокие дозы, обезвоживание, заболевания почек, применение других нефротоксичных препаратов, например, циклоспорина. 
  Меры профилактики: обильное питье. 
  Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия.

Показания

• Инфекции, вызванные H.simplex:
• генитальный герпес;
• слизистокожный герпес;
• герпетический энцефалит;
• неонатальный герпес.

Инфекции, вызванные вирусом Varicella-Zoster:

• опоясывающий лишай;
• ветряная оспа;
• пневмония;
• энцефалит.

Дозировка

Взрослые и  дети

Внутрь - по 0,2 г 5 раз в сутки или по 0,4 г 3 раза в сутки в течение 5-10 дней; у пациентов с иммунодефицитом - по 0,4 г 5 раз в сутки в течение 10 дней; при инфекциях Varicella-Zoster - по 0,8 г 5 раз в сутки в течение 7 дней. При назначении 5 раз в сутки препарат принимают каждые 4 ч независимо от еды, с ночным перерывом на 8 ч.

Внутривенно (при тяжелых поражениях) - по 5 мг/кг каждые 8 ч в течение 7 дней; при инфекцияхVaricella-Zoster у пациентов с иммунодефицитом - по 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 7-10 дней; при герпетическом энцефалите - по 10-15 мг/кг каждые 8 ч в течение 2-3 недель.

Местно - крем или глазная мазь наносятся  на пораженные участки кожи и слизистых 5-6 раз в день в течение 7 дней.

Новорожденные

Внутривенно - по 10-15 мг/кг каждые 8 ч в течение 14 дней.

Предупреждения

При местном применении ацикловир менее эффективен, чем при системном, не предупреждает развитие рецидивов, поэтому не используется при рецидивирующем течении инфекции.

Крем для накожного  применения (5%) нельзя использовать при  поражении глаз.

Внутривенное введение препарата  должно осуществляться медленно, не менее 1 ч.

При почечной недостаточности  режимы дозирования должны корректироваться.

Формы выпуска

Таблетки по 0,2 г, 0,4 г и 0,8 г; капсулы по 0,2 г; суспензия, 0,2 г/5 мл; ампулы по 0,25 г, 0,5 г и 1,0 г порошка для приготовления раствора для инфузий; крем, 5%; глазная мазь, 3%.

 

ВАЛАЦИКЛОВИР

Валтрекс

Представляет собой валиновый эфир ацикловира, предназначенный для приёма внутрь. В процессе всасывания в ЖКТ и в печени превращается в ацикловир.

Отличия от ацикловира:

• имеет более высокую биодоступность (более 50%);
• у пациентов с иммуносупрессией иногда вызывает тромботическую микроангиопатию.

Показания

• Инфекции, вызванные H.simplex: генитальный герпес, слизистокожный герпес.
• Опоясывающий лишай (H.zoster) у пациентов с сохраненным иммунитетом.
• Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почек.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - при генитальном герпесе  по 1,0 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней (первый эпизод), при рецидивах по 0,5 г каждые 12 ч в течение 3 дней; при слизистокожном герпесе и опоясывающем лишае по 1,0 г каждые 8 ч в течение 7 дней. При длительной супрессивной терапии рецидивирующих форм - по 0,5 г каждые 24 ч в течение 2-3 месяцев. Для профилактики цитомегаловирусной инфекции - по 0,5 г каждые 6 ч в течение 3 месяцев.

У детей не применяется.

Форма выпуска

Таблетки по 0,5 г.

 

ПЕНЦИКЛОВИР

Вектавир

По химической структуре и спектру  активности близок к ацикловиру. В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в пенцикловир трифосфат, и нарушает синтез вирусной ДНК.

Отличия от ацикловира:

• активен в отношении некоторых ацикловирорезистентных штаммов вирусов;
• более эффективен на поздних стадиях Herpes labialis (папула, везикула);
• имеет более длительный внутриклеточный Т_1/2 (7-20 ч), что обеспечивает более стойкий противовирусный эффект;
• применяется только местно.

Показания

• Герпетические поражения кожи и слизистых, вызванные H.simplex, у пациентов с сохраненным иммунитетом.

Форма выпуска и дозировка

Крем, 1%, наносится на пораженные участки  каждые 2 ч (в дневное время) в течение 4 дней.

 

ФАМЦИКЛОВИР

Фамвир

По структуре близок к ацикловиру, представляет собой пролекарство.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь натощак - 70-80%. В процессе всасывания, а также в крови и печени превращается в пенцикловир, который затем фосфорилируется в клетках, пораженных вирусом. Экскретируется преимущественно почками, на 70% в активной форме. Т_1/2 - 2-2,5 ч, при клиренсе креатинина < 30 мл/мин увеличивается в 10 раз.

Нежелательные реакции

• Диспептические и диспепсические расстройства.
• Нейротоксичность - головная боль, головокружение, заторможенность (чаще у пожилых).

Показания

• Инфекции, вызванные H.simplex: генитальный герпес, слизистокожный герпес.
• Опоясывающий лишай (H.zoster) у пациентов с сохраненным иммунитетом.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - при слизистокожном герпесе по 0,5 г каждые 12 ч в течение 7 дней; при генитальном герпесе по 0,25 г каждые 8 ч в течение 5-10 дней; при опоясывающем лишае по 0,5 г каждые 8 ч в течение 7 дней. При длительной супрессивной терапии рецидивирующих форм - по 0,25 г каждые 12 ч в течение 2-3 месяцев.

Форма выпуска

Таблетки по 0,25 г.

5.2ПРОТИВОЦИТОМЕГАЛОВИРУСНЫЕ  ПРЕПАРАТЫ

Данная группа включает два препарата - ганцикловир и фоскарнет. Последний активен не только против цитомегаловируса, но и против герпетических вирусов, резистентных к ацикловиру.

ГАНЦИКЛОВИР

Цимевен

По сравнению с ацикловиром и его аналогами значительно более токсичен.

Фармакодинамика

В клетках, пораженных цитомегаловирусом или герпетическими вирусами, превращается в активную форму - ганцикловир трифосфат, который ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.

Спектр активности

Цитомегаловирус (активность в 10-50 раз выше, чем у ацикловира), герпетические вирусы.

Существуют штаммы, устойчивые к  ганцикловиру, причем отмечено формирование резистентности в процессе лечения.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь низкая (5-9%). При внутривенном введении хорошо распределяется, проникая во многие ткани и секреты, включая внутренние среды глаза. Проходит через ГЭБ. Выводится почками более чем на 90% в неизмененном виде. Т_1/2 - 2-4 ч, при почечной недостаточности возрастает до 30-40 ч. Т_1/2 ганцикловира трифосфата - 12 ч.

Нежелательные реакции

Отмечаются довольно часто  и примерно у 1/3 пациентов являются причиной отмены препарата.

• Гематотоксичность (у 20-40% пациентов) - нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Отмечены случаи тяжелой нейтропении, осложненной фатальной инфекцией. 
  Фактор риска: СПИД. 
  Меры профилактики: регулярный контроль картины крови, коррекция дозы в случае необходимости. 
  Меры помощи: отмена препарата, применение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора.
• Нефротоксичность - почечная недостаточность, азотемия. 
  Факторы риска: пациенты после трансплантации.
• Нейротоксичность - головная боль, заторможенность, психоз, энцефалопатия. 
  Фактор риска: сопутствующее назначение других нейротоксичных препаратов.
• ЖКТ: диспептические и диспепсические расстройства.
• Местные - флебиты. 
  Меры профилактики: вводить медленно, не менее чем за 1 ч.
• Прочие - сыпь, лихорадка, эозинофилия, повышение активности печеночных ферментов.

Лекарственные взаимодействия

Повышение концентрации ганцикловира в сыворотке крови вызывают циклоспорин и амфотерицин В.

Ганцикловир, в свою очередь, увеличивает концентрацию циклоспорина в крови.

Показания

• Цитомегаловирусная инфекция:
• ретинит;
• пневмония;
• поражения ЖКТ.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации печени, почки, легкого, сердца, костного мозга.

Дозировка

Взрослые и  дети

Внутривенно - 5 мг/кг каждые 12 ч в течение 2-3 недель.

Для профилактики: внутривенно - 5-6 мг/кг/сут в течение 3 месяцев (можно вводить 5 дней в неделю с 2-дневными интервалами); внутрь (после трансплантации печени или почки) - по 1,0 г каждые 8 ч во время еды в течение 3 месяцев.

Формы выпуска

Капсулы по 0,25 г; флаконы по 0,5 г порошка для приготовления раствора для инфузий.

 

ФОСКАРНЕТ^*

Фоскавир

Отличается по структуре от ацикловира и ганцикловира. Обладает довольно высокой токсичностью.

Фармакодинамика

Образует неактивные комплексы  с ДНК-полимеразой герпетических вирусов, цитомегаловируса.

Спектр активности

Главное клиническое значение заключается  в действии на цитомегаловирус и ацикловирорезистентные штаммы герпетических вирусов. Резистентные к фоскарнету штаммы цитомегаловируса встречаются менее чем у 5% пациентов.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь низкая. Применяется только внутривенно. Распределяется во многие органы и ткани, депонируется в костях. Проникает через ГЭБ. Выводится преимущественно почками. Элиминация осуществляется в две фазы: быстрая (Т_1/2 - 1-8 ч) и медленная (Т_1/2 до 88 ч).

Нежелательные реакции

• Местные: флебит, тромбофлебит.
• Нефротоксичность - протеинурия, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, кристаллурия, интерстициальный нефрит. 
  Факторы риска: высокие дозы, быстрое или очень длительное введение, дегидратация, одновременное назначение других нефротоксичных препаратов. 
  Меры профилактики: внутривенное введение 2 л 0,9% раствора натрия хлорида перед инфузией фоскарнета, контроль функции почек, снижение дозы при почечной недостаточности.
• Нарушения электролитного баланса - гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипофосфатемия; могут сопровождаться аритмиями, судорогами, нарушениями психики. 
  Меры профилактики: медленное введение (не более 1 мг/кг/мин); контроль уровня электролитов в крови; введение электролитных растворов.
• ЖКТ - диспептические и диспепсические расстройства.
• Нейротоксичность - головная боль (у 25% пациентов), галлюцинации, депрессия, тремор, судороги.
• Гематотоксичность - анемия, гранулоцитопения.
• Лихорадка; изъязвление слизистой гениталий. 
  Меры профилактики: соблюдение личной гигиены.