Классификация гормонов

Химическая природа  гормонов и биологически активных веществ  различна. От сложности строения гормона  зависит продолжительность его  биологического действия, например, от долей секунды у медиаторов и  пептидов до часов и суток у  стероидных гормонов и йодтиронинов. Анализ химической структуры и физико-химических свойств гормонов помогает понять механизмы  их действия, разрабатывать методы их определения в биологических  жидкостях и осуществлять их синтез.

Классификация гормонов и БАВ  по химической структуре:

1. Производные аминокислот:  
   производные тирозина: тироксин, трийодтиронин, дофамин, адреналин, норадреналин; 
   производные триптофана: мелатонин, серотонин; 
   производные гистидина: гистамин.
2. Белково-пептидные гормоны: 
   полипептиды: глюкагон, кортикотропин, меланотропин, впзопрессин, окситоцин, пептидные гормоны желудка и кишечника; 
   простые белки (протеины): инсулин, соматотропин, пролактин, паратгормон, кальцитонин; 
   сложные белки (гликопротеиды): тиреотропин, фоллитропин, лютропин.
3. Стероидные гормоны: 
   кортикостероиды (альдостерон, кортизол, кортикостерон); 
   половые гормоны: андрогены (тестостерон), эстрогены и прогестерон.
4. Производные жирных кислот: 
   арахидоновая кислота и ее производные: простагландинм: простациклины, тромбоксаны, лейкотриены.

Функциональная  классификация гормонов:

1. Эффекторные гормоны — гормоны, которые оказывают влияние непосредственно на орган-мишень.
2. Тропные гормоны — гормоны, основной функцией которых является регуляция синтеза и выделения эффекторных гормонов. Выделяются аденогипофизом.
3. Рилизинг-гормоны — гормоны, регулирующие синтез и выделение гормонов аденогипофиза, преимущественно тропных. Выделяются нервными клетками гипоталамуса.

Несмотря на то, что гормоны имеют разное химическое строение, для них характерны некоторые  общие биологические свойства.

Общие свойства гормонов:

1. Строгая специфичность физиологического действия.
2. Высокая биологическая активность: гормоны оказывают свое физиологическое действие в чрезвычайно малых дозах.
3. Дистантный характер действия: клетки-мишени располагаются обычно далеко от места образования гормона.
4. Многие гормоны (стероидные и производные аминокислот) не имеют видовой специфичности.
5. Генерализованность действия.
6. Пролонгированность действия.

Механизм  действия

В настоящее  время различают следующие варианты действия гормонов:

1. гормональное, или гемокринное, т.е. действие на значительном удалении от места образования;
2. изокринное, или местное, когда химическое вещество, синтезированное в одной клетке, оказывает действие на клетку, расположенную в тесном контакте с первой, и высвобождение этого вещества осуществляется в межтканевую жидкость и кровь;
3. нейрокринное, или нейроэндокринное (синаптическое и несинаптическое), действие, когда гормон, высвобождаясь из нервных окончаний, выполняет функцию нейротрансмиттера или нейромодулятора, т.е. вещества, изменяющего (обычно усиливающего) действие нейротрансмиттера;
4. паракринное - разновидность изокринного действия, но при этом гормон, образующийся в одной клетке, поступает в межклеточную жидкость и влияет на ряд клеток, расположенных в непосредственной близости;
5. юкстакринное – разновидность паракринного действия, когда гормон не попадает в межклеточную жидкость, а сигнал передается через плазматическую мембрану рядом расположенной другой клетки;
6. аутокринное действие, когда высвобождающийся из клетки гормон оказывает влияние на ту же клетку, изменяя ее функциональную активность;
7. солинокринное действие, когда гормон из одной клетки поступает в просвет протока и достигает таким образом другой клетки, оказывая на нее специфическое воздействие (например, некоторые желудочно-кишечные гормоны).

Синтез белковых гормонов, как и других белков, находится  под генетическим контролем, и типичные клетки млекопитающих экспрессируют  гены, которые кодируют от 5000 до 10 000 различных белков, а некоторые  высокодифференцированные клетки –  до 50 000 белков. Любой синтез белка  начинается с транспозиции сегментов ДНК, затем транскрипции, посттранскрипционного процессинга, трансляции, посттрансляционного процессинга и модификации. Многие полипептидные гормоны синтезируются в форме больших предшественников - прогормонов (проинсулин, проглюкагон, проопиомеланокортин и др.). Конверсия прогормонов в гормоны осуществляется в аппарате Гольджи.

Существуют  два основных механизма  действия гормонов на уровне клетки:

1. Реализация эффекта с наружной поверхности клеточной мембраны.
2. Реализация эффекта после проникновения гормона внутрь клетки.

1)Реализация  эффекта с наружной  поверхности клеточной  мембраны

В этом случае рецепторы  расположены на мембране клетки. В  результате взаимодействия гормона  с рецептором активируется мембранный фермент — аденилатциклаза. Этот фермент способствует образованию  из аденозинтрифосфорнои кислоты (АТФ) важнейшего внутриклеточного посредника реализации гормональных эффектов —  циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). цАМФ активирует клеточный фермент  протеинкиназу, реализующую действие гормона. Установлено, что гормоно-зависимая  аденилатциклаза — это общий фермент, на который действуют различные гормоны, в то время как рецепторы гормонов множественны и специфичны для каждого гормона. Вторичными посредниками кроме цАМФ могут быть циклический 3,5-гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, инозитол-трифосфат. Так действуют пептидные, белковые гормоны, производные тирозина — катехоламины. Характерной особенностью действия этих гормонов является относительная быстрота возникновения ответной реакции, что обусловлено активацией предшествующих уже синтезированных ферментов и других белков.

Гормоны осуществляют свое биологическое действие, комплексируясь с рецепторами – информационными  молекулами, трансформирующими гормональный сигнал в гормональное действие. Большинство  гормонов взаимодействуют с рецепторами, расположенными на плазматических мембранах клеток, а другие гормоны – с рецепторами, локализованными внутриклеточно, т.е. с цитоплазматическими и ядерными.

Плазматические  рецепторы в зависимости  от структуры подразделяются на:

1. рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из семи фрагментов (петель);
2. рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из одного фрагмента (петли или цепи);
3. рецепторы, трансмембранный сегмент которых состоит из четырех фрагментов (петель).

К гормонам, рецептор которых состоит  из семи трансмембранных  фрагментов, относятся: 
АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин, простагландины, гастрин, холецистокинин, нейропептид Y, нейромедин К, вазопрессин, адреналин (a-1 и 2, b-1 и 2), ацетилхолин (М1, М2, М3 и М4), серотонин (1А, 1В, 1С, 2), дофамин (Д1 и Д2), ангиотензин, вещество К, вещество Р, или нейрокинин 1, 2 и 3 типа, тромбин, интерлейкин-8, глюкагон, кальцитонин, секретин, соматолиберин, ВИП, гипофизарный аденилатциклазактивирующий пептид, глютамат (MG1 – MG7), аденин.

Ко  второй группе относятся  гормоны, имеющие  один трансмембранный  фрагмент: 
СТГ, пролактин, инсулин, соматомаммотропин, или плацентарный лактоген, ИФР-1, нервные факторы роста, или нейротрофины, фактор роста гепатоцитов, предсердный натрийуретический пептид типа А, В и С, онкостатин, эритропоэтин, цилиарный нейротрофический фактор, лейкемический ингибиторный фактор, фактор некроза опухолей (р75 и р55), нервный фактор роста, интерфероны (a, b и g), эпидермальный фактор роста, нейродифференцирующий фактор, факторы роста фибробластов, факторы роста тромбоцитов А и В, макрофагный колониестимулирующий фактор, активин, ингибин, интерлейкины-2, 3, 4, 5, 6 и 7, гранулоцито-макрофагный колониестимулирующий фактор, гранулоцитный колониестимулирующий фактор, липопротеин низкой плотности, трансферрин, ИФР-2, урокиназный плазминогенный активатор.

К гормонам третьей  группы, рецептор которых  имеет четыре трансмембранных  фрагмента, относятся: 
ацетилхолин (никотиновые мышечные и нервные), серотонин, глицин, g-аминомасляная кислота.

Cопряжение рецептора  с эффекторными системами осуществляется  через так называемый G-белок,  функция которого заключается  в обеспечении многократного  проведения гормонального сигнала на уровне плазматической мембраны. G-белок в активированной форме стимулирует через аденилатцик-лазу синтез циклического АМФ, который запускает каскадный механизм активирования внутриклеточных белков.

Общим фундаментальным  механизмом, посредством которого реализуются  биологические эффекты «вторичных»  мессенджеров внутри клетки, является процесс фосфорилирования – дефосфорилирования белков при участии широкого разнообразия протеинкиназ, катализирующих транспорт концевой группы от АТФ на ОН-группы серина и треонина, а в ряде случаев – тирозина белков-мишеней. Процесс фосфорилирования представляет собой важнейшую посттрансляционную химическую модификацию белковых молекул, коренным образом изменяющую как их структуру, так и функции. В частности, он вызывает изменение структурных свойств (ассоциацию или диссоциацию составляющих субъединиц), активирование или ингибирование их каталитических свойств, в конечном итоге определяя скорость химических реакций и в целом функциональную активность клеток.

Аденилатциклазная мессенджерная система

Наиболее изученным  является аденилатциклазный путь передачи гормонального сигнала. В нем  задействовано мимимум пять хорошо изученных белков:  
1)рецептор гормона;  
2)фермент аденилатциклаза, выполняющая функцию синтеза циклического АМФ (цАМФ);  
3)G-белок, осуществляющий связь между аденилатциклазой и рецептором;  
4)цАМФ-зависимая протеинкиназа, катализирующая фосфорилирование внутриклеточных ферментов или белков-мишеней, соответственно изменяя их активность;  
5)фосфодиэстераза, которая вызывает распад цАМФ и тем самым прекращает (обрывает) действие сигнала

Показано, что  связывание гормона с β-адренергическим  рецептором приводит к структурным  изменениям внутриклеточного домена рецептора, что в свою очередь обеспечивает взаимодействие рецептора со вторым белком сигнального пути – ГТФ-связывающим.

ГТФ-связывающий  белок – G-белок – представляет собой смесь 2 типов белков:  
активного G_s(от англ. stimulatory G)  
ингибиторного G_i  
В составе каждого из них имеется три разные субъединицы (α-, β- и γ-), т.е. это гетеротримеры. Показано, что β-субъединицы G_s и G_i идентичны; в то же время α-субъединицы, являющиеся продуктами разных генов, оказались ответственными за проявление G-белком активаторной и ингибиторной активности. Гормонрецепторный комплекс сообщает G-белку способность не только легко обменивать эндогенный связанный ГДФ на ГТФ, но и переводить G_s-белок в активированное состояние, при этом активный G-белок диссоциирует в присутствии ионов Mg²⁺ на β-, γ-субъединицы и комплекс α-субъединицы G_s в ГТФ-форме; этот активный комплекс затем перемещается к молекуле аденилатциклазы и активирует ее. Сам комплекс затем подвергается самоинактивации за счет энергии распада ГТФ и реассоциации β- и γ-субъединиц с образованием первоначальной ГДФ-формы G_s.

Аденилатциклазный путь передачи гормонального  сигнала. 
Рец - рецептор; G - G-белок; АЦ-аденилатциклаза.

Аденилатциклаза представляет собой интегральный белок плазматических мембран, его активный центр ориентирован в сторону цитоплазмы и катализирует реакцию синтеза цАМФ из АТФ:

Каталитический  компонент аденилатциклазы, выделенный из разных тканей животных, представлен  одним полипептидом. В отсутствие G-белков он практически неактивен. Содержит две SH-группы, одна из которых  вовлечена в сопряжение с G_s-белком, а вторая необходима для проявления каталитической активности.Под действием фосфоди-эстеразы цАМФ гидролизуется с образованием неактивного 5'-АМФ.

Протеинкиназа – это внутриклеточный фермент, через который цАМФ реализует свой эффект. Протеинкиназа может существовать в 2 формах. В отсутствие цАМФ протеинкиназа представлена в виде тетрамерного комплекса, состоящего из двух каталитических (С₂) и двух регуляторных (R₂) субъединиц; в этой форме фермент неактивен. В присутствии цАМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну R₂-субъединицу и две свободные каталитические субъединицы С; последние обладают ферментативной активностью, катализируя фосфорилирование белков и ферментов, соответственно изменяя клеточную активность.

Структура протеинкиназы

Активность многих ферментов регулируется цАМФ-зависимым  фосфорилированием, соответственно большинство  гормонов белково-пептидной природы  активирует этот процесс. Однако ряд  гормонов оказывает тормозящий эффект на аденилатциклазу, соответственно снижая уровень цАМФ и фосфорилирование белков. В частности, гормон соматостатин, соединяясь со своим специфическим  рецептором – ингибиторным G-белком (Gi , являющимся структурным гомологом Gs-белка), ингибирует аденилатциклазу  и синтез цАМФ, т.е. вызывает эффект, прямо противоположный вызываемому  адреналином и глюкагоном. В ряде органов простагландины (в частности, РGЕ₁) также оказывают ингибиторный эффект на аденилатциклазу, хотя в том же органе (в зависимости от типа клеток) и тот же PGE₁ может активировать синтез цАМФ.

Более подробно изучен механизм активирования и  регуляции мышечной гликогенфосфорилазы, активирующей распад гликогена. Выделяют 2 формы:  
каталитически активную – фосфорилаза а и  
неактивную – фосфорилаза b.