Гормональные контрацептивы

В последние годы меняется отношение населения Российской Федерации к применению средств  контрацепции, в особенности к  оральным гормональным контрацептивам, внедрение которых в медицинскую практику произошло 40 лет тому назад. Впечатляющие успехи в синтезе новых женских половых стероидных гормонов, а также всесторонние клинические и доклинические исследовании их контрацептивной надежности и безопасности позволили создать низкодозированные препараты, обеспечивающие наиболее удобный метод контрацепции для большинства женщин. По подсчетам специалистов, в мире противозачаточные таблетки принимают около 20% всех женщин детородного возраста, при этом если полностью отказаться от оральных контрацептивов и пользоваться только презервативами, то возникнет 690 000 незапланированных беременностей.

Полагают, что примерно 50% всех беременностей сопровождается или абортами, или нежелательными родами. Самое главное преимущество контрацепции – это улучшение  здоровья женщин. Вместе с тем контрацепция помогает решать и важнейшую социальную проблему, связанную с рождением  нежеланных детей.

Создание новых  более безопасных контрацептивных  средств и обеспечение ими  населения привело к снижению за последнее десятилетие числа  абортов в России c 3 млн 596 тыс. в 1991 г. до 961 тыс. - в 2000 г. Кроме того, применение гормональных контрацептивов сопровождается рядом положительных неконтрацептивных эффектов, выражающихся в снижении риска развития рака яичников и эндометрия, доброкачественных опухолей молочных желез, воспалительных заболеваний тазовых органов, возникновения внематочной беременности, железодефицитных анемий, дуоденальных язв и ревматоидного артрита, а также вероятности развития предменструальных симптомов, дисменореи, эндометриоза и др.

При выборе методов  контрацепции учитывают их эффективность, переносимость, безопасность и стоимость. Поэтому важно иметь достоверную  и научно доказанную информацию о  каждом методе контрацепции. Все контрацептивные  средства можно разделить на следующие  группы.

1. Комбинированные оральные контрацептивы.
2. Контрацептивы, содержащие только гестаген.
3. Спермицидные контрацептивы.
4. Контрацептивные спирали.
5. Барьерные средства контрацепции.

Гормональная контрацепция – это наиболее эффективный метод  осуществления контроля фертильности (табл. 1).

Комбинированные оральные контрацептивы

Оральные контрацептивы, содержащие эстроген и гестаген (син. прогестаген, прогестин), представляют собой наиболее эффективные препараты для общего использования. К числу их основных преимуществ относятся:

• надежность;
• защита от абортов;
• защита от внематочной беременности;
• уменьшение смертности, связанной с беременностью.

К дополнительным преимуществам  оральной контрацепции относятся:

• уменьшение интенсивности предменструального синдрома - 25%;
• уменьшение воспалительных заболеваний органов малого таза - 50%;
• уменьшение анемии, вызванной недостатком железа, - 25%;
• снижение частоты возникновения доброкачественных опухолей молочной железы - 50%;
• снижение частоты возникновения доброкачественных опухолей яичника - 80%;
• снижение частоты возникновения рака эндометрия и яичников - 50%;
• улучшение состояния кожи (в частности, при андрогенизации);
• уменьшение потери костной массы с возрастом (профилактика остеопороза) и частоты переломов бедра (25%).

Несмотря на то, что  история клинического применения оральных контрацептивов насчитывает всего 40 лет, в этой группе препаратов как ни в какой другой наблюдается значительный прогресс, что требует постоянного внимания к новым разработкам. За этот период содержание гормональных веществ в оральных контрацептивах удалось снизить более чем в 10 раз, не уменьшая при этом их контрацептивную надежность. Если практически все комбинированные оральные контрацептивы в составе эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол (в редких случаях его предшественник местранол) и отличаются только по его дозе, то их гестагенный компонент по своей структуре различен. При классификации этих препаратов, исходя из структуры гестагена, в 80х годах было предложено разделять комбинированные оральные контрацептивы на препараты 1-го (норэтинодрел, нортестостерон, этинодиол, линестренол), 2-го (левоноргестрел) и 3-го (дезогестрел, гестоден, норгестимат) поколения. Однако эта классификация не включает некоторые другие стероиды с гестагенной активностью, применяющиеся с контрацептивной целью. Более того, в последнее десятилетие появились новые оригинальные гестагены - диеногест, дроспиренон - с принципиально новыми свойствами.

Поэтому лучше всего  разделять гестагены по химической структуре, которая определяет характер их фармакодинамики и фармакокинетики. Спектр фармакологической активности любого гестагена определяется не только величиной собственно гестагенного эффекта, но и дополнительными влияниями вследствие наличия или отсутствия частичной андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной активности (табл. 2).

О наличии или  отсутствии перечисленных в табл. 2 дополнительных эффектов гестагенов в сравнении с прогестероном  судят по их способности ингибировать или активировать внутриклеточные  рецепторы андрогенов, глюкокортикоидов или минералокортикоидов. Из указанных эффектов наиболее важное практическое значение имеют антиандрогенный и антиминералокортикоидный. Первый из них весьма важен для женщин с андрогенизацией и одновременно нуждающихся в контрацепции.

В настоящее время  в России разрешен к медицинскому применению только один гестаген с  прямым антиандрогенным эффектом - ципротерона ацетат (этот гестаген по конкурентному механизму вытесняет андрогены из участков их связывания с внутриклеточными рецепторами, опосредующими развитие андрогенных эффектов), который в составе комбинированного контрацептивного средства Диане35 позволяет устранить или заметно уменьшить выраженность таких признаков гиперандрогении, как акне, себорея, алопеция и гирсутизм. Кроме того, Диане35 позволяет решать не только косметические проблемы, но и оказывает профилактическое и лечебное действие при синдроме поликистозных яичников, патогенез которого также связан с гиперандрогенемией.

Не менее важное физиологическое значение имеет  антиминералокортикоидная активность у некоторых гестагенов (в этом отношении уникален новый гестаген дроспиренон), механизм которой состоит в блокировании связывания эндогенного стероидного гормона альдостерона с минералокортикоидными рецепторами. Эти рецепторы принимают участие в синтезе белков клеток почек, осуществляющих транспорт ионов натрия (следовательно и воды) из первичной мочи обратно в кровеносное русло. В результате нормализации функциональной активности этих рецепторов уменьшается задержка жидкости в организме, что очень важно при приеме комбинированных оральных контрацептивов, так как эстрогенный компонент, наоборот, способствует удержанию воды в организме.

Удачное сбалансированное действие этинилэстрадиола и дроспиренона в составе препарата Ярина на водный обмен способствует стабилизации массы тела или даже ее снижению, а также уменьшает частоту возникновения напряжения молочных желез, отеков и выраженность предменструального синдрома. Кроме того, антиминералокортикоидное действие дроспиренона проявляется дополнительно в ингибировании ренинангиотензиновой системы, что особенно благоприятно для женщин, склонных к гипертонии. Если учесть, что дроспиренону присуща также и определенная антиандрогенная активность, то следует считать, что Ярина в наибольшей степени соответствует физиологии женского организма и способствует сохранению отличного самочувствия и уверенности в себе.

Среди современных гестагенов, разрешенных к применению в России, наиболее сильным и избирательным по своему специфическому фармакологическому действию является гестоден; его создание позволило снизить дозу гестагенного компонента до самой низкой величины и разработать такие комбинированные оральные контрацептивы, как Логест и Фемоден.

Наличие у гестодена некоторого антиминералокортикоидного действия, повидимому, может объяснить меньшую частоту возникновения таких побочных эффектов, как напряжение молочных желез, головные боли, по сравнению с дезогестрелсодержащими контрацептивами.

Однако самое  уникальное свойство гестодена заключается в его 100% биодоступности, так как в отличие от дезогестрела и норгестимата нет необходимости в его превращении в активные метаболиты. Благодаря этим особенностям фармакологических свойств гестодена обеспечивается более предсказуемая его концентрация в крови и, тем самым, снижается возможный риск передозировки или, наоборот, недостаточной дозировки препарата, особенно у женщин с низкой или высокой скоростью метаболизма. Высокая биодоступность гестодена очень важна также потому, что только стабильный уровень препарата в крови может обеспечить хороший контроль менструального цикла.

Проведенные клинические  исследования действительно показали, что препараты, содержащие гестоден в сочетании с этинилэстрадиолом, по сравнению с дезогестрел и норгестиматсодержащими препаратами, лучше обеспечивают контроль менструального цикла и вызывают меньше побочных эффектов, таких как головная боль, меноррагия, тошнота, рвота, напряжение в молочных железах и др. Эти свойства гестоденсодержащих препаратов имеют важное клиническое значение, так как прекращение приема оральных контрацептивов обычно происходит вследствие возникновения нерегулярных маточных кровотечений, повышения массы тела или мастодинии.

По содержанию эстрогенного компонента до начала 90-х годов было принято комбинированные оральные контрацептивы разделять на высокодозированные (доза этинилэстрадиола ≥ 50 мкг) и низкодозированные (≤ 35 мкг). Однако при снижении дозы этинилэстрадиола до 20 мкг комбинированные контрацептивные препараты с таким содержанием эстрогенного компонента стали называть сверхнизкодозированными или микродозированными.

Добавлeние в состав орального контрацептива эстрогенного компонента приводит к усилению контрацептивного эффекта вследствие усиления способности гестагенов ингибировать выработку гонадотропинов и к лучшему контролю цикла. В то же время эстрогены изменяют синтез белков свертывающей системы и влияют на водный баланс в организме, вызывая задержку жидкости. Поэтому стремление снизить дозу эстрогенного компонента в комбинированных контрацептивах обусловлено желанием создать наиболее безопасный и хорошо переносимый препарат, сохранив при этом его контрацептивную надежность.