Фармакотерапия злокачественных опухолей. Классификация

99. Фармакотерапия       злокачественных         опухолей.     Классификация

противоопухолевых средств и механизмы  действия. 

    Последние несколько десятилетий лечение  злокачественных опухолей продвигалось по пути объединения всех существующих методов. Во многих случаях главной  составляющей лечения онкологических больных была и остается хирургия. Лучевая и лекарственная противоопухолевая  терапия (последняя включает в себя все виды системного воздействия: химиотерапевтическое, эндокринное, иммунное, а также генное и таргентное) используются и как дополнение к операции, и в самостоятельном режиме. Позитивные результаты химиотерапии диссеминированного рака многих локализаций послужили основанием для использования противоопухолевых препаратов в адъювантном режиме с целью предупреждения развития рецидивов и метастазов, а также в предоперационном (индукционном) режиме, задачей которого является уменьшение первичной опухоли и ее метастазов, улучшение отдаленных результатов лечения, выживаемости больных и качества их жизни. Достижения индукционной лекарственной терапии позволяют проводить при ряде злокачественных новообразований органосохраняющие операции.

    Основные  тенденции в развитии лекарственного лечения злокачественных опухолей включают в себя следующие аспекты:

    - значительное расширение классификации  противоопухолевых агентов;

    - нарастание каскада новых противоопухолевых  агентов, направленных на молекулярные  и генетические мишени опухолевого  роста;

    - внедрение средств биологической  терапии (новые виды иммунотерапии,  моноклональные антитела, ингибиторы металлопротеиназ, киназ, ангиогенеза, дифференцирующие агенты и др.);

    - изменение традиционной методики  испытаний новых противоопухолевых  препаратов (I-III фаза) и оценки их  клинической эффективности (оценка  длительности стабилизации);

    - расширение исследований по неоадъювантной химиотерапии и расширение показаний, совершенствование режимов адъювантной химиотерапии;

    - предварительное определение наличия  или активности мишени опухолевого  роста (ферментов, рецепторов, онкогенов,  антигенов и др.) с целью определения  чувствительности к химиотерапии;

    - комбинация биологических и цитотоксических  агентов;

    - путь развития: от неспецифических  антипролиферативных лекарств к целевой (targeted) терапии.

    Противоопухолевые лекарственные средства разделяют  на ряд групп, исходя из их химической структуры, механизма действия, источников получения: алкилирующие вещества, антиметаболиты, антибиотики, агонисты и антагонисты гормонов, алкалоиды и другие средства растительного происхождения.

    Алкилирующие средства

    Одними  из первых в качестве противоопухолевых  средств стали применять производные  бис-(бета-хлорэтил)амина.

    Поводом к использованию этих соединений послужили данные, полученные в 40-х  годах XX в., во время Второй мировой войны, когда подробно изучалось влияние на организм боевых отравляющих веществ: иприта (или бис-бета-хлорэтилсульфида) и азотистого иприта (или трихлорэтиламина). Уже ранее, в 1919 г., установили, что азотистый иприт вызывает выраженную лейкопению и аплазию костного мозга. Дальнейшие исследования показали, что азотистый иприт оказывает специфическое цитотоксическое влияние на лимфоидные ткани и обладает противоопухолевой активностью при лимфосаркоме у мышей. Клинические испытания трихлорэтиламина были начаты в 1942 г., что явилось началом эры современной химиотерапии опухолей.

    В настоящее время в медицинской  практике используются менее токсичные  производные бис-(бета-хлорэтил)амина (сарколизин, хлорамбуцил, циклофосфамид, эмбихин и др.). Вслед за бис-(бета-хлорэтил)аминами были получены цитостатические алкилирующие соединения других химических групп: этиленимины и этилендиамины (тиофосфамид), алкилированные сульфонаты, производные метансульфоновой кислоты (бусульфан), триазены, препараты платины, нитрозомочевины (ломустин, кармустин, фотемюстин, нитрозометилмочевина) и др.

    В основе механизма действия алкилирующих веществ лежит образование в нейтральных или щелочных растворах высокореактивных четвертичных аммониевых (или им подобных) катионов, образующих ковалентные связи с нуклеофильными соединениями, в т.ч. с такими биологически важными группами, как фосфатные, аминные, сульфгидрильные, имидазольные и др. Цитотоксическое действие алкилирующих соединений обусловлено, в первую очередь, алкилированием структурных элементов ДНК (пуринов, пиримидинов) и РНК (в меньшей степени), в результате чего нарушается стабильность, вязкость, целостность нитей ДНК и РНК, жизнедеятельность клеток, блокируется участие различных групп в метаболических реакциях, нарушается митотическое деление и репликация клеток. Клетки при воздействии алкилирующих соединений останавливаются в G₁ фазе и не входят в S-фазу. Высокой чувствительностью к этим веществам обладают ядра клеток гиперплазированных (опухолевых) тканей и лимфоидной ткани.

    Большая часть хлорэтиламинов применяется при гемобластозах (лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, хроническая лейкемия). Одним из первых препаратов данной группы, синтезированных на заре химиотерапии, является сарколизин, который активно использовался в 60-х годах прошлого века при метастатической семиноме, саркоме Юинга, миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах. В настоящее время из группы хлорэтиламинов наиболее широко применяются циклофосфамид и ифосфамид. Эти лекарственные средства нашли свое место при ряде солидных новообразований — раке яичника, молочной железы, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого. Циклофосфамид используется также при гемобластозах — остром лимфолейкозе, множественной миеломе.

    Этиленимины (тиотепа, дипин, бензотэф, имифос и др.) по механизму действия близки к производным бис-(бета-хлорэтил)амина. Они блокируют митотическое деление клеток, образуя поперечные связи между цепями молекулы ДНК, что препятствует ее репликации. Область применения этих лекарственных средств в связи с появлением новых противоопухолевых препаратов несколько сократилась. Уже вышли из клинической практики отдельные препараты этой группы — тиодипин и дийодбензотэф. В настоящее время из производных этиленимина в основном используется тиотепа (рак яичников, молочной железы, опухолевые серозиты).

    Механизм  противоопухолевого действия производных  платины (карбоплатин, цисплатин) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клеток.

    Производные платины не обладают специфичностью в отношении клеточного цикла, действуют  в фазе G₀, на первом этапе тормозят синтез ДНК, РНК и белка, а на втором образуются метаболические продукты, действующие только на синтез ДНК.

    Появление платиновых производных в конце 70-х годов прошлого века значительно  изменило представление о возможностях химиотерапии злокачественных новообразований.

    Лекарственные средства из группы производных нитрозомочевины также обладают широким спектром цитотоксической активности. Противоопухолевый эффект (цикло- и фазонеспецифичный) обусловлен переносом алкильных групп на нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилированием их молекул, что приводит к гибели опухолевой клетки. Отличительной особенностью препаратов данной группы является их способность проходить через ГЭБ и отсутствие перекрестной резистентности с производными хлорэтиламинов и этилениминов. Они эффективны при первичных и метастатических опухолях головного и спинного мозга.

    Производные метансульфоновой кислоты (бусульфан и др.), применяемые при обострениях хронического миелолейкоза, подвергаются внутримолекулярной циклизации с образованием иона этиленимина, способного прямо или через образование карбокатиона переносить алкильную группу на клеточные структуры. Действуют в первой половине фазы G₁, в начале и в конце S и G₂ фаз, синхронизируя фазы клеточного цикла раковых клеток. Высокореактивные группы бусульфана образуют с нуклеофильными центрами ДНК и РНК прочные ковалентные связи. При этом сшиваются витки и спирали ДНК, утрачивается возможность ее репликации, происходят разрывы цепей, наступают митотические блоки, учащаются мутации.

    Наряду  со специфическим тормозящим влиянием на опухоли, алкилирующие соединения, как и другие противоопухолевые средства, действуют на различные ткани и системы организма, что обусловливает их побочные эффекты. Одним из основных побочных эффектов является угнетающее влияние на кроветворение в результате взаимодействия с нуклеопротеидами клеточных ядер кроветворных тканей. Возникает лейкопения, тромбоцитопения, анемия, что требует специального внимания и точного регулирования доз и режима применения препаратов. С целью повышения эффективности и переносимости противоопухолевых препаратов используют дополнительные лекарственные средства. Так для стимуляции кроветворения применяют цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд интерлейкинов и эритропоэтин. Необходимо учитывать, что угнетение гемопоэза усиливается при комбинированных схемах лечения — сочетании нескольких противоопухолевых препаратов, лучевой терапии и др.

    При применении хлорэтиламинов, платиновых производных часто наблюдается тошнота, рвота, потеря аппетита, диарея. Для купирования данных эффектов используют антагонисты серотониновых 5-HT₃-рецепторов и блокаторы дофаминовых D₂-рецепторов. При попадании на кожу и слизистые оболочки возможно раздражающее действие и развитие абсцессов, при введении растворов под кожу возможна некротизация тканей.

    Одной из характерных особенностей противоопухолевых  препаратов является их иммунодепрессивное действие, которое может ослабить защитные силы организма и облегчить  развитие инфекционных осложнений. Для  предупреждения возможных инфекций, обусловленных подавлением иммунитета, возможно использование антибиотиков.

    Следует отметить, что применение алкилирующих соединений, как и других противоопухолевых препаратов, осуществляется только по назначению врача-онколога и в специализированном лечебном учреждении. В зависимости от особенностей заболевания, его течения, эффективности и переносимости применяемых противоопухолевых препаратов могут меняться: схема их применения, дозы, сочетание с другими препаратами.

    Антиметаболиты

    Антиметаболитами  называют вещества, близкие по химической структуре к эндогенным продуктам  метаболизма и ингибирующие, в  результате конкурентных отношений, определенные биохимические процессы, что сопровождается нарушением функции клеток и торможением  клеточного роста.

    Противоопухолевую активность антиметаболитов обнаружили в начале 60-х гг. Оказалось, что  метотрексат, являющийся антиметаболитом фолиевой кислоты, эффективен при некоторых опухолях человека, особенно при хориокарциноме у женщин и при острой лейкемии. Позднее в медицинской практике появились и другие антиметаболиты — аналоги пурина и пиримидина.

    К антиметаболитам, применяемым в  качестве противоопухолевых средств, относят структурные аналоги  фолиевой кислоты (метотрексат), пуринов (меркаптопурин, тиогуанин и др.), пиримидинов (фторурацил, тегафур, цитарабин и др.).

    Цитостатическое действие всех этих соединений связано  с нарушением синтеза нуклеиновых  кислот (ДНК и РНК). Антиметаболиты являются фазоспецифичными средствами — они преимущественно действуют в S-фазе клеточного цикла.

    Антагонистом  фолиевой кислоты является метотрексат. Он связывается с активным каталитическим центром и ингибирует активность фермента дигидрофолатредуктазы, восстанавливающего дигидрофолат до активной формы — тетрагидрофолата, который является коферментом и играет роль переносчика одноуглеродных групп (метильная, метиленовая, метенильная и др.) во многих ферментативных реакциях. Нехватка тетрагидрофолата приводит к нарушению синтеза тимидилата, пиримидиновых нуклеотидов, аминокислот серина и метионина, в результате чего происходит ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка. Поскольку метотрексат оказывает действие в S-фазе клеточного цикла, он наиболее активен в отношении тканей с высокой скоростью пролиферации клеток, таких как опухолевая ткань, костный мозг, клетки слизистой оболочки ЖКТ, мочевого пузыря и др. Метотрексат обладает широким спектром противоопухолевой активности. Основными показаниями к его назначению являются лейкозы, лимфомы, хорионэпителиома матки, рак молочной железы, рак легких, рак яичника, мочевого пузыря и др.

    Аналоги пуринов нарушают биосинтез пуриновых нуклеотидов, входящих в состав нуклеиновых кислот — аденозин−5`-монофосфата (АМФ) и гуанозин−5`-монофосфата (ГМФ).

    Меркаптопурин — первый из тиопуринов, у которого была обнаружена противоопухолевая активность. По строению 6-меркаптопурин близок к аденину, гипоксантину, гуанину.