Токсикокинетика

Федеральное агентство  по здравоохранению и социальному  развитию

ГОУ ВПО "Саратовский  государственный медицинский университет  им. В.И. Разумовского"

 

 

Кафедра фармацевтической химии

 

 

 

                                                                  Заведующий кафедрой: доцент, д.х.н.               

                                                                  Голиков А.Г.

                                                                  Преподаватель: ассистент, к.х.н.      

                                                                  Поплевина Н.В.

 

 

                                                             

 

 

      

Реферат на тему:

 

«Токсикокинетика»

 

 

 

 

 

 

 

 

                                                    Выполнил: студентка 4 курса 6 группы 

                                                                             фармацевтического факультета

                                                                     заочной формы обучения

  Поповой Е.М                                                                         

 

 

 

 

 

 

 

Саратов

 

План:

 

1.Введение в токсикокинетику.

 

2. Токсикокинетика

 

1. Растворение и конвекция.

 

2. Диффузия в физиологической среде.

 

3. Осмос.

 

4. Фильтрация.

 

5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры.

 

3. Список Литературы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение в  токсикокинетику.

 

Токсикокинетика - раздел токсикологии, в рамках которого изучаются закономерности, а также качественные и количественные характеристики резорбции, распределения, биотрансформации ксенобиотиков в организме и их элиминации (рисунок 1).

 

 

Рисунок 1. Этапы взаимодействия организма с ксенобиотиком.

 

С позиций токсикокинетики  организм представляет собой сложную  гетерогенную систему, состоящую из большого числа компартментов (отделов): кровь, ткани, внеклеточная жидкость, внутриклеточное  содержимое, с различными свойствами, отделенных друг от друга биологическими барьерами. К числу барьеров относятся клеточные и внутриклеточные мембраны, гистогематические барьеры (например, гематоэнцефалический), покровные ткани (кожа, слизистые оболочки). Кинетика веществ в организме - это, по сути, преодоление ими биологических барьеров и распределение между компартментами.

   В ходе поступления,  распределения, выведения вещества  осуществляются процессы его  перемешивания (конвекция), растворения  в биосредах, диффузии, осмоса, фильтрации  через биологические барьеры.

   Конкретные характеристики  токсикокинетики определяются как  свойствами самого вещества, так  и структурно-функциональными особенностями  организма.

   Важнейшими характеристиками вещества, влияющими на его токсикокинетические параметры, являются:

- коэффициент распределения в  системе масло/вода - определяет  способность накапливаться в  соответствующей среде: жиро-растворимиые - в липидах; водо-растворимые  - в воде;

- размер молекулы - влияет на  способность диффундировать в  среде и проникать через поры биологических мембран и барьеров;

- константа диссоциации - определяет  относительную часть молекул  токсиканта, диссоциировавших в  условиях внутренней среды организма,  т.е. соотношение молекул, находящихся  в ионизированной и неионизированной  форме. Диссоциировавшие молекулы (ионы) плохо проникают через ионные каналы и не проникают через липидные барьеры;

- химические свойства - определяют  сродство токсиканта к химическим  и биохимическим элементам клеток, тканей и органов.

   Свойства организма, влияющие на токсикокинетику ксенобиотиков.

Свойства компартментов:

- соотношение воды и жира  в клетках, тканях и органах.  Биологические структуры могут  содержать либо мало (мышечная  ткань), либо много жира (биологические  мембраны, жировая ткань, мозг);

- наличие молекул, активно связывающих токсикант. Например в костях имеются структуры, активно связывающие не только кальций, но и другие двухвалентные металлы (свинец, стронций и т.д.).

Свойства биологических барьеров: толщина; наличие и размеры пор; наличие или отсутствие механизмов активного или облегченного транспорта химических веществ.

По существующим представлениям сила действия вещества на организм является функцией его концентрации в месте  взаимодействия со структурой-мишенью, что в свою очередь определяется не только дозой, но и токсикокинетическими параметрами ксенобиотика. Токсикокинетика формулирует ответ на вопрос, каким образом доза и способ воздействия вещества на организм влияют на развитие токсического процесса?

Помимо теоретических, данные токсикокинетики позволяют грамотно решать и практические задачи. Например, на основе анализа содержания ксенобиотиков и их метаболитов в биосредах оценивать риск действия вещества на производстве, выявлять случаи острых, подострых, хронических интоксикаций, проводить судебно-медицинские исследования, коррегировать терапевтические мероприятия, разрабатывать противоядия и совершенствовать методы форсированной детоксикации организма и т.д.

Точность и достоверность результатов  токсикокинетических исследований увеличиваются по мере совершенствования методов аналитической химии. Количественная токсикокинетика широко использует математический аппарат. Построение математических моделей, описывающих течение во времени процессов резорбции, распределения, элиминации веществ, вводимых в определенных дозах, позволяет получать характеристики, которые и используются на практике. В интересах практики даже самые сложные токсикокинетические процессы исследователи пытаются облечь в доступную форму относительно простых констант.

1. Растворение и конвекция.

Растворение - процесс накопления вещества в жидкой фазе (растворителе) в молекулярной или ионизированной форме. Количественно процесс характеризуется растворимостью, т.е. максимальным количеством вещества, способным накапливаться в данном объеме растворителя при определенной температуре и давлении. Основными растворителями организма являются вода и липиды (жировая ткань, липиды биологических мембран и т.д.). Растворимость определяется физическим и химическим сродством молекул растворителя и растворяемого вещества. Как правило хорошо растворяются друг в друге подобные по физико-химическим свойствам вещества - полярные молекулы в полярных растворителях (воде), неполярные молекулы в неполярных растворителях (липидах).

Конвекция. Без явления конвекции жизнь организма была бы невозможна, так как только благодаря ей осуществляется быстрый обмен веществами между внешней и внутренней средами. Вещества, проникшие в кровоток, распределяются в организме также путем механического перемешивания, т.е. конвекции. Они в считанное время распространяются по всему организму, проникая как в хорошо, так и плохо кровоснабжаемые органы.

 

2. Диффузия в физиологической среде.

Диффузия - процесс перемещения массы вещества в пространстве в соответствии с градиентом концентрации, осуществляемый вследствие хаотического движения молекул.

1. Диффузия веществ в воде описывается уравнением Фика:

Y = -Д_p   C/  l S   t,

Процесс диффузии веществ  в биологических средах, таких  как плазма крови, ликвор, внутри- и  межклеточная жидкость имеет некоторые  особенности. Компонентами биологических  жидкостей, влияющими на процесс  диффузии ксенобиотиков, являются как  низкомолекулярные (K⁺, Na⁺, Ca²⁺, Cl^-, HCO₃^-, H₂PO₄^-, мочевина, аминокислоты и т.д.), так и высокомолекулярные вещества. К числу последних, например, в плазме крови относятся белки (альбумины, глобулины, фибриноген), липопротеины и т.д. Свободная диффузия ксенобиотиков значительно ограничивается упомянутыми веществами. Особенно сильно влияет на процессы распределения химическое взаимодействие токсикантов с компонентами биологических жидкостей (в основном белками - размер образующихся комплексов в 200 - 700 раз превосходят размеры свободных токсикантов) - связавшиеся вещества практически утрачивают способность проникать через биологические барьеры не только путем диффузии, но и фильтрации.

2. Диффузия веществ через липидные мембраны.

Исследования с использованием искусственных липидных мембран, сформированных из фосфатидилхолина (лецитина) свидетельствуют, что такие мембраны непроницаемы для заряженных ионов даже небольшого диаметра, например Na⁺, Cl^-, но проницаемы для незаряженных жирорастворимых молекул (хлороформ, дихлорэтан, бутанол и т.д.). Причиной полного отсутствия проницаемости для ионов является высокое значение энергии, необходимой для переноса заряженной молекулы из водной среды в неполярную гидрофобную среду мембраны.

Многочисленные исследования проницаемости биологических барьеров для химических веществ (модель - эритроциты, эпителиальные слои и т.д.) показывают, что они ведут себя как липидные мембраны. Такие свойства обеспечивают разделение биологических сред, отграничение организма от окружающей среды. Высокая изолирующая способность липидных мембран имеет большое значение для нормального функционирования клеток и тканей. Так, для переноса ионов через возбудимые мембраны нейронов, миоцитов клетки должны располагать специфическими каналами, состояние которых регулируется с помощью электрических или химических механизмов.

3. Диффузия через поры.

Проникновение через  биологические барьеры веществ, растворимых преимущественно в  воде, осуществляется путем диффузии через водные каналы (поры), а потому определяется размерами молекулы и практически не зависит от коэффициента распределения в системе масло/вода. Молекулы малого размера свободно проходят через поры.

Таблица 3. Значения рН различных жидкостей организма человека:

 

Орган или жидкость	значение рН
Кровь  Слюна  Желудочный сок  Панкреатический сок  Двенадцатиперстная кишка  Тонкая кишка  Молоко  Моча  Пот  Ликвор  Мышечная ткань  Связки  Почки  Протоплазма клеток	7,36  5,4 - 6,7  1,3 - 1,8  8,3  7,0 - 7,8  6,2 - 7,3  6,4 - 6,7  4,8 - 7,4  4,0 - 8,0  7,5  6,7 - 6,8  7,2  6,6 - 6,9  6,4 - 7,0

 

Можно представить, что  с увеличением размеров молекул  их взаимодействие со стенками белковых каналов все в большей степени препятствует свободной диффузии. Так, радиус пор мембран эпителия желудочно-кишечного тракта составляет 0,3 - 0,8 нм. Химические вещества, поступающие в организм per os, и имеющие молекулярную массу менее 400 Д, могут проходить через эпителий кишечника, но лишь при условии, что молекулы имеют цилиндрическую форму. Для молекул шарообразной формы, граница проницаемости через эпителий желудочно-кишечного тракта - 150 - 200 Д.

В целом диффузия водо-растворимых  веществ через барьеры также описывается уравнением Фика, однако, в качестве диффузионной поверхности следует учитывать только эффективную интегральную площадь пор.

Различия в значениях  рН по обе стороны биологической  мембраны существенно влияют на процессы резорбции, являются причиной неравномерного распределения веществ в организме. Значения рН плазмы крови и различных тканей не одинаковы (таблица 3).

 

4. Межклеточный транспорт химических веществ.

Через специальные каналы, так называемые коннексоны, возможен обмен между контактирующими друг с другом клетками веществами с молекулярной массой до 1000 дальтон (ионами, аминокислотами, сахарами, нуклеотидами). Коннексоны представляют собой белковые образования, состоящие из 6 субъединиц в каждой из контактирующих мембран. Диаметр поры коннексона в зависимости от концентрации Ca²⁺ в окружающей среде изменяется в интервале от 0 до 2 нм. Через коннексоны возможно проникновение в клетку и токсических веществ. В настоящее время коннексоны обнаружены во всех тканях организма млекопитающих и человека за исключением мышечной и нервной.

5. Диффузия растворенных газов.

Благодаря малым размерам молекул, газы в биологических средах диффундируют с относительно высокой  скоростью. Они хорошо проникают  из окружающей среды в кровь, а  затем из крови в ткани. Это справедливо не только для веществ, участвующих в процессе дыхания (кислород, диоксид углерода), но и для подавляющего большинства газообразных токсикантов.

Количество газа (объем), растворяющегося в единице объема жидкости при стандартных условиях и значении его парциального давления 1 атм, характеризуется коэффициентом поглощения (абсорбции) Бунзена (  ). С повышением температуры  понижается. Понижение значения коэффициента Бунзена отмечается также при повышении ионной силы раствора (все биологические жидкости в сравнении с водой).

Поскольку величина коэффициента диффузии для различных газов  практически одинакова, их накопление в тканях, определяется парциальным  давлением и растворимостью в  биологических жидкостях. В таблице 4 представлены значения коэффициентов   для некоторых газов. Обращает на себя внимание высокая растворимость аммиака и низкая таких газов, как кислород, азот и т.д. В целом прослеживается следующая закономерность - чем лучше растворяется газ в воде, тем большая его часть, при ингаляции, связывается верхними дыхательными путями, легочной тканью, и тем меньшая проникает во внутренние среды организма. В этой связи аммиак, при ингаляции, будет оказывать преимущественно местное действие на верхние отделы дыхательных путей, сероводород - не только местное раздражающее, но и резорбтивное действие, оксид углерода - только системное действие.