Сульфаниламиды

Сульфаниламиды

План

1.общая характеристика  группы

2.основные представители

3.фармакологическое и  токсическое действие на организм

4.фармакокинетика и фармакодинамика  (метаболизм и биотрансформация  в организме)

5.острая и хроническая  токсичность

6.выведение из организма

7.первая помощь при  отравлении.

 

1. Общая характеристика группы

 

Сульфаниламиды, группа антимикробных  лекарственных средств - производных  сульфаниловой кислоты. Сульфаниламиды были первыми химиотерапевтическими (системными) антибактериальными средствами, которые нашли широкое применение в практической медицине. С появлением пенициллина и других антибиотиков, а в последнее время фторхинолонов, их использование несколько сократилось, однако значения препараты этой группы не потеряли и в ряде случаев успешно  назначаются при инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к  ним микроорганизмами. Основной механизм действия сульфаниламидных препаратов - конкуренция с ПАБК за связывание с определёнными ферментами в  микробной клетке. В результате соединения сульфаниламидных препаратов с ферментами бактерии теряют способность синтезировать  необходимый им витамин - фолиевую кислоту  и осуществлять другие превращения  веществ, которые в норме протекают  с участием ПАБК. Поскольку эти  ферменты обладают более высоким  сродством с ПАБК, чем с сульфаниламидными  препаратами терапевтический эффект достигается при достаточно больших  дозах препаратов. Приём сульфаниламидных препаратов в недостаточных дозах  или досрочное прекращение лечения  могут привести к появлению устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся  в дальнейшем действию сульфаниламидных препаратов. Бактериостатический эффект сульфаниламидных распространяется на многие микроорганизмы: стрептококки, пневмококки, стафилококки, гонококки, менингококки, некоторые крупные вирусы и др. Большинство сульфаниламидных препаратов хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и быстро накапливается в крови и органах в бактериостатических концентрациях. Их применяют при лечении ангины, рожистого воспаления, циститов и т. д. Фталазол, сульгин и некоторые другие сульфаниламидные препараты плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях и применяются при кишечных инфекциях (дизентерия и др.).

 

Сульфаниламидные препараты  воздействуют не только на микроорганизмы, но и на организм человека. Некоторые  из них (бутамид) способны снижать уровень  сахара в крови, в связи с чем  нашли применение при лечении  сахарного диабета.

Препараты данной группы назначают  при непереносимости антибиотиков или устойчивости к ним микрофлоры. По активности они существенно уступают антибиотикам и в последние годы значение их для клиники снижается.

 

 

2. Основные представители

 

Сульфаниламиды делятся  на следующие группы:

1. Препараты, полностью  всасывающиеся в желудочно-кишечном  тракте и быстро выводящиеся  почками: сульфатиазол (норсульфазол), сульфаэтидол (этазол), сульфадимидин  (сульфадимезин), сульфакарбамид (уросульфан).

 

2. Препараты, полностью  всасывающиеся в желудочно-кишечном  тракте, но медленно выводящиеся  почками (долгодействующие): сульфаметоксипиридазин (сульфапиридазин), сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфален.

 

3. Препараты, плохо всасывающиеся  из желудочно-кишечного тракта  и действующие в просвете кишечника:  фталилсульфатиазол (фталазол), сульфагуанидин (сульгин), фталилсульфапиридазин (фтазин), а также сульфаниламиды, конъюгированные  с салициловой кислотой - салазосульфапиридин,  тесалазин (салазопиридазин), салазодиметоксин.

 

4. Препараты для местного  применения: сульфаниламид (стрептоцид), сульфацетамид (сульфацил-натрий), сульфадиазин  серебра (сульфаргин)- последний,  растворяясь, высвобождает ионы  серебра, обеспечивающие антисептический  и противовоспалительный эффект.

 

5. Комбинированные препараты:  котримоксазол (бактрим, бисептол), содержащий триметоприм с сульфаметоксазолом  или сульфамонометоксин с триметопримом  (сульфатон), являются также противомикробными  средствами с широким спектром  действия.

 

Первая и вторая группы, хорошо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте, применяются для лечения  системных инфекций; третья - для  лечения кишечных заболеваний (препараты  не всасываются и действуют в  просвете пищеварительного тракта); четвертая - местно, а пятая (комбинированные  препараты с триметопримом) эффективно действуют при инфекциях дыхательных  и мочевыводящих путей, желудочно-кишечных заболеваниях.

Норсульфазол (сульфатиазол) обладает широким спектром действия в отношении кокков и бацилл.

 

Препарат легко всасывается  из желудочно-кишечного тракта и  быстро выводится из организма. В  свободном неацетилированном виде с мочой выделяется 75-80% принятой дозы. В связи с выпадением норсульфазола  в осадок возможно нарушение диуреза. Поэтому вместе с приемом препарата  рекомендуют назначать обильное щелочное питье: до 2-3 л жидкости в день для предупреждения данного осложнения.

 

На первый прием назначают  2 г норсульфазола, а затем по 1 г каждые 4-6 ч до падения температуры.

 

Сульфадимезин (сульфадимидин) и этазол (сульфаэтидол) равны по противомикробной активности в отношении  грамположительной и грамотрицательной  микрофлоры, несколько активнее они  против анаэробов. Спектр действия этих препаратов аналогичен спектру действия норсульфазола. Оба препарата не нарушают мочеотделения, поскольку  этазол почти не ацетилируется, а  ацетильное производное сульфадимезина растворяется в воде. Препараты менее  токсичны, чем норсульфазол. Натриевую  соль этазола применяют для парентерального  введения. Дозы сульфадимезина соответствуют  дозам норсульфазола. Этазол назначают  по 1 г 4-6 раз в сутки. Этазол нередко применяют в хирургической практике в виде пудры в дозе 0,5 г для обработки полости раны, брюшной полости.

 

Уросульфан (сульфакарбамид) в большей степени активен  в отношении стафилококков и  кишечной палочки, чем норсульфазол. Хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного  тракта, в больших концентрациях  накапливается в моче, поэтому  проявляет высокую активность в  отношении инфекции мочевыводящих  путей. Назначают препарат внутрь в  порошках и таблетках по 0,5-1 г 3-5 раз в сутки, высшая суточная доза — 7 г.

 

Сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин, кинекс, спофадазин) — препарат широкого спектра действия, активен в отношении  кокковой, а также грамотрицательной  микрофлоры (кишечная, дизентерийная  палочки, протей), возбудителей токсоплазмоза, глубоких микозов, вируса трахомы, плазмодиев малярии.

 

После приема внутрь 1 г препарата (максимум 2 г) терапевтическая концентрация в крови создается уже через 1 ч и сохраняется в течение суток. Максимальная концентрация препарата наблюдается через 3 — 6 ч. Он проникает в плевральную, асцитическую, спинномозговую жидкости, проходит через плаценту. Связывается с белками сыворотки на 73-90%. Длительное нахождение препарата в организме в активной форме позволяет принимать его 1 раз в сутки в малых дозах, что объясняет его сравнительно небольшую токсичность. За 6-9 сут экскретируется с мочой 75-90% принятого количества препарата, из них 65% — в ацетилированной форме. Высокие концентрации сульфапиридазина определяются в желчи. Поддерживающая доза составляет 0,5 (1) г.

 

Препарат назначают при  подостром и хроническом течении  инфекционных заболеваний, таких как  пневмонии, бронхиты, тонзиллиты, гнойный  отит, в комбинации с хлоридином для лечения лепры и малярии, инфекций мочевыделительных и желчевыводящих путей, менингите, дизентерии, энтероколитах, для профилактики и лечения нагноения  хирургических ран.

 

Сульфамонометоксин (дуфадин) относится к группе препаратов пролонгированного  действия, длительно выделяется с  мочой (до 96-114 ч), ацетилируется. Из желудочно-кишечного  тракта всасывается быстро. По фармакодинамике  и фармакокинетике аналогичен сульфапиридазину. Показания к применению этого  препарата соответствуют другим сульфаниламидам длительного действия. Его назначают внутрь в тяжелых  случаях в количестве 2 г (в среднетяжелых — 0,5-1 г), в последующие 7-10 дней дозу снижают вдвое. Сульфамонометоксин входит в состав препарата сульфатон.

 

Сульфадиметоксин (мадрибон) — длительно действующий сульфаниламид. По антимикробной активности близок к сульфапиридазину. Высокоэффективен в отношении кишечной палочки  и палочки Фридлендера. Хорошо проникает  в плевральную жидкость, содержание в которой достигает 60-90% концентрации препарата в крови; через гематоэнцефалический барьер проходит хуже, чем другие препараты  этой группы. После приема внутрь препарат обнаруживается в крови через 30 мин, однако максимальная концентрация его  в крови определяется через 8-12 ч (табл. 14.32). В больших количествах  накапливается в желчи (в 1,5-4 раза больше, чем в крови), мало ацетилируется (частично соединяется с глюкуроновой кислотой) и в активной форме проходит по мочевым путям. Реабсорбция препарата  высокая — 93-97,5%. Применяют его  в зависимости от тяжести состояния  в первые сутки в дозе 1-2 г, а  затем по 0,5-1,0 г на 1 прием в  последующие сутки.

 

Сульфадиметоксин показан  при хронических и подострых  заболеваниях моче- и желчевыводящих путей, гинекологических заболеваниях, остеомиелите, бронхо-пневмонии, малярии, трахоме (в сочетании с хлоридином).

 

Сульфален (келфизин) относят  к препаратам сверхдлительного действия. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного  тракта. Всасывание зависит от генетических факторов и замедляется, если препарат принимают после еды. После приема внутрь 1 г максимальная концентрация препарата в крови обнаруживается через 4-6 ч. Сульфален длительно циркулирует  в крови. В течение 9 дней с мочой  выводится 60% принятой дозы, что связано  с высокой степенью его реабсорбции  в почечных канальцах. Препарат в  меньшей степени связывается  с белками плазмы, чем другие длительно  действующие препараты (на 68%), что  обеспечивает его высокую концентрацию в свободной, активной форме в  крови. Сульфален хорошо проникает  в жидкости и ткани, выводится  также с желчью, не нарушает функции. http://www.kuban.su/medicine/shtm/baza/lek/klfhtm/part15/15-17.htm

 

3. Фармакологическое и токсическое действие на организм

 

Бактериостатический эффект сульфаниламидов основан на структурном  сходстве с парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима для жизнедеятельности  микроорганизмов. В средах, где имеется  много ПАБК (гной, очаг тканевого  распада), сульфаниламиды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют  в присутствии прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся  с образованием ПАБК.

 

Спектр активности:

 Изначально были чувствительны  многие грамположительные и грамотрицательные  кокки, грамотрицательные палочки  (Е.соli, P.mirabilis и др.), однако в настоящее время они приобрели устойчивость. Сульфаниламиды сохраняют активность против нокардий, токсоплазм, малярийных плазмодиев. Природная устойчивость характерна для энтерококков, синегнойной палочки и анаэробов.

 

Активность препаратов длительного  действия уменьшается в присутствии  фолиевой кислоты, метионина, пуриновых  и пиримидиновых оснований. Конкурентный механизм действия этих препаратов требует  создания в крови больного высокой  концентрации сульфаниламидов для  успешного лечения инфекций. Для  этого следует назначить первую ударную дозу, в 2-3 раза превышающую  среднюю терапевтическую, и через  определенные интервалы времени (в  зависимости от периода полувыведения  препарата) назначать поддерживающие дозы.

 

Для предупреждения осложнений необходимо строго придерживаться возрастных дозировок и интервалов между  введениями. Следует помнить, что  использование препаратов с длительным действием позволяет поддерживать их стабильную концентрацию в крови  и тканях. Однако при возникновении  побочных явлений продолжительный  эффект может играть и отрицательную  роль, так как при отмене препарата  его действие заканчивается не скоро. Концентрация сульфапиридазина и сульфадиметоксина  в спинномозговой жидкости невелика — 5-10% концентрации в сыворотке в  отличие от сульфаниламидов с  коротким действием.

 

Хотя значение сульфаниламидов  для клинической практики в последнее  время снизилась из-за большого количества устойчивых штаммов, комбинированные  препараты по-прежнему широко применяются: высокая антибактериальная активность, медленно развивается устойчивость, низкий процент осложнений. Используются они при мочевых и кишечных инфекциях, заболеваниях дыхательных  путей (бронхиты, отиты, синуситы), ко-тримоксазол  назначают больным СПИДом при  пневмоцистной пневмонии, которая  является основной причиной смерти таких  пациентов.