Синтез  ментола

1.Актуальность.

          Ментол - органическое вещество в виде прозрачных кристаллов, плавящихся при комнатной температуре. Обладает слабым иместноанестизирующим и антисептическим свойствами, стимулирует холодовые рецепторы кожи и слизистых оболочек. Эти свойства определяют области применения ментола.

          В фармацевтической промышленности ментол используют в препаратах безрецептурной группы, предназначенных для снятия мышечных болей от усталости, лечения ревматизма, простуды, в косметических средствах и средствах для ухода за полостью рта. Охлаждающее действие ментола на кожные рецепторы помогает снять раздражение и зуд при аллергии. В сигареты ментол добавляют для снижения раздражения, вызываемого дымом в легких. В пищевой промышленности ментол и мятное масло используются в качестве ароматизаторов карамели, спиртных напитков, кондитерских изделий.

         Самый большой процент содержания ментола содержится в мятном эфироном масле, которое является промышленным источником оптически чистогоментола. Оптически чистый ментол может быть получен полусинтетическими методами из других монотерпенов.

         Промышленное значение имеет также синтетический метод гидрогенизации тимола, которая представляет собой смесь стереоизомеров ментола.

          Использование: пищевые продукты, сигареты, косметика, жевательная резинка, Лекарственные средства (валидол, корвалол, меновазин …), средства для освежения дыхания, легкий местный анестетик, антисептик. 
 
 
 
 
 
 

Характеристики 

 

         Многообразие реакций ментола обусловлено его строением нормального вторичного спирта. М. окисляется до ментона хромовой кислотой, хотя при определенных условиях окисление может доведено до разрыва кольца. М. легко дегидрируется, преимущественно в 3-ментен под действием 2 % серной кислоты. PCl5 переводит М. в ментилхлорид. 
 
 
 

2.Метод получения. 

3.Предлагаемый  метод получения. 

 
 

              М-кризол                                 Тимол                                Ментол 
 
 
 

4.Стадии  реакции.

4.1. Методы.

Алкилирование

      Алкилированием называются процессы замещения атома водорода или металла в молекуле субстрата на алкил. Различают С-, N- и О-алкилирование, которые несколько отличаются по условиям проведения. Если в молекулу  вводится арил, реакция называется арилированием.

      В качестве алкилирующих агентов используют главным образом, галогенпроизводные, непредельные соединения, спирты, простые эфиры и эфиры серной и сульфокислот.

      Алкилирование используют для построения углеродного скелета молекулы, а также временной защиты функциональных групп (чаще всего гидроксильной или аминогруппы в синтезе пептидов, антибиотиков, модификации сахаров). В связи с этим оно имеет большое значение в химическом синтезе лекарственных веществ и витаминов. 

      Мы  рассмотрим Алкилирование на примере С- и N- Алкилирования.

С-алкилирование

      Реакции алкилирования аренов и алифатических соединений сильно отличаются. Единого механизма, охватывающего все случаи С-алкилирования, нет. Поэтому рассмотрим эти реакции отдельно.

1. С-алкилирование аренов

      С-Алкилирование аренов можно проводить по Вюрцу-Фиттигу, Вюрцу-Гриньяру и т.д., но в промышленности чаще всего используется реакция Фриделя –Крафтса:

      1.Механизм  реакции алкилирования аренов по Фриделю-Крафтсу представляет собой обратимое электрофильное замещение (S_E):

      Скорость  реакции определяется устойчивостью s-комплекса. Электронодонорные заместители в ядре, стабилизирующие s-комплекс, ускоряют реакцию, а электроноакцепторные - дестабилизируют s-комплекс и затрудняют  реакцию

      Направление реакции  в связи с её обратимостью: 1) в мягких условиях определяется устойчивостью s-комплекса (кинетический контроль) и выполняются правила ориентации. 2) при высокой температуре, большом количестве катализатора и продолжительном времени ведения процесса направление реакции определяется устойчивостью конечных продуктов (термодинамический контроль реакции), что часто приводит к получению метазамещенных продуктов. Например, при метилировании толуола метилхлоридом при 0°С образуется 27% м-ксилола, при 55° - 87%, а при 106°С – 98%.

      2. Основные недостатки реакции Фриделя-Крафтса:

      1) Полиалкилирование, которое объясняется большей реакционной способностью продуктов алкилирования, чем исходного субстрата.

      Для увеличения выхода моноалкиларена алкилирование ведут в избытке субстрата при возможно более низкой температуре.

      2) Изомеризация радикала, которая вызвана превращением образующегося карбкатиона в более стабильный. Например: 

      Чтобы избежать изомеризации радикала, следует тщательно подбирать условия проведения реакции (кислоту Льюиса, растворитель, время выдержки и температуру).

      3) Изомеризация продукта реакции, которая вызвана обратимостью реакции. Например: При нагревании п-ксилола с хлористым водородом и AlCl₃, большая часть углеводорода превращается в термодинамически более устойчивый м-ксилол:

      При этом необходимо помнить, что в ряде случаев добавление веществ, связывающих  галогеноводород, предотвращает обратимость реакции.

      4) Диспропорционирование алкиларенов. Одновременно может происходить и изомеризация перемещающейся группы:

      Изомеризация  и диспропорционирование конечного продукта в кислой среде может служить доказательством обратимости процесса алкилирования.

3. Катализаторы в  процессах алкилирования:

      1. Протонные кислоты  - главным образом при алкилировании ароматических соединений спиртами и алкенами. Их активность как катализаторов падает в ряду HF > H₂SO₄ > H₃PO₄.

      2. Апротонные кислоты (кислоты Льюиса) - чаще всего при алкилировании алкилгалогенидами и алкенами. По активности их можно расположить в следующий ряд: AlBr₃ > AlCl₃ > FeCl₃ > BF₃ > TiCl₃ > ZnCl₂ > TiCl₄

      3. Оксиды металлов и бора (B₂O₃), обработанные борной кислотой, трифторидом бора и активированные фтором. Наиболее активными оказались амфотерные оксиды (Al₂O₃, Cr₂O₃ и др.), модифицированные BF₃.

      4. Цеолиты, общей формулы M_2/nО^.Al₂O₃^.xSiO₂^.yH₂O, где М – металл; n – его валентность. Каталитические свойства цеолитов можно менять: а) изменяя объём пор (0,2-1,0 нм), введением различных катионов методом ионного обмена (чаще всего Li⁺,Na⁺, K⁺, Ca²⁺); б) изменяя алюмосиликатный состав (SiO₂:Al₂O₃, х ≈ 3¸6). Чем больше величина х, тем активнее цеолит. в) добавляя к цеолитам вещества, обладающие кислотными свойствами.

      5. Катиониты, представляющие собой полимеры (чаще всего полистирольные), содержащие –SO₃H, -COOH, -PO₃H₂ и другие группы.

      Активность  таких катализаторов определяется свойствами полимерной основы, степенью замещения кислотными группами (сульфирования), размерами катализатора, его пористостью, термической стабильностью и  кислотностью.

      Активность  катализатора зависит также и от 1) строения субстрата; 2) природы алкилирующего агента; 3) условий реакции (температура, давление и т.д.). Например, трифторид бора является активным катализатором при алкилировании спиртами, алкенами, фторпроизводными, но при алкилировании другими алкилгалогенидами его активность мала.

      Катализаторы  могут быть твердофазными и жидкофазными. Использование твердых гетерофазных катализаторов (оксидов, цеолитов, катионитов) предпочтительно, так как при этом упрощается технология процесса (отделение и регенерация катализатора); уменьшаются затраты на подготовку сырья, промывку реакционной массы и нейтрализацию кислых сточных вод; уменьшается коррозия оборудования; упрощается организация непрерывных процессов и т.д. В случае апротонных кислот, выбор того или иного вида катализа зависит от растворителя и свойств кислоты Льюиса. При наличии двух жидких фаз (кислотно-солевой и органической) реакция, в основном, проходит в кислотно-солевом слое.

      При алкилировании с помощью алкилгалогенидов и алкенов обычно достаточно небольшого количества катализатора, а при алкилировании спиртами необходимо, по меньшей мере, эквимолярное количество кислоты Льюиса, так как вода, образующаяся при реакции, дезактивирует катализатор.

4. Условия проведения  С-алкилирования

- определяются  структурой субстрата и типом  алкилирующего агента.

      А. Алкилирование алкилгалогенидами используется наиболее широко, проводится в безводном инертном растворителе (например, нитробензоле) или в избытке субстрата в присутствии кислот Льюиса:

      Активность алкилгалогенидов увеличивается от первичных к третичным. Скорость реакции может отличаться на 4 порядка, однако четкую границу во многих случаях провести нельзя, так как многое определяется природой кислоты Льюиса.

      Природа кислоты Льюиса определяет, во-первых, строение и полярность электрофильной частицы, атакующей арен:

      При её взаимодействии с алкилгалогенидом образуются поляризованный комплекс, ионная пара или карбокатион.

      В связи с этим, во-вторых, кислота Льюиса, определяет скорость реакции, состав продуктов реакции и возможность изомеризации субстрата.

      - Например, состав продуктов метилирования толуола метилбромидом и иодидом в одних и тех же условиях разный, поэтому можно предположить, что реакция протекает с участием разных электрофильных частиц. Если бы частицей был катион СН₃^Å, состав продуктов был бы одинаков:

      - Активный катализатор в большей степени образует карбкатион, который до взаимодействия с ареном успевает изомеризоваться в более устойчивый. В случае малоактивного катализатора основной атакующей частицей является поляризованный комплекс, и изомеризация алкила не наблюдается. Например, при алкилировании бензола неопентилхлоридом в присутствии AlCl₃ образуется трет.пентилбензол, а в случае FeCl₃, - неопентилбензол:

      Хлористый алюминий практически всегда вызывает изомеризацию углеродной цепи галогеналкилов.

      Б. Алкилирование аренов геминальными ди-, три- и тетрагалогенидами идет также, как алкилгалогенидами, с образованием ди- и трифенилметана и их производных:

      Однако  четыре фенильных ядра к одному атому углерода не присоединяются: