Реакции нонъюгации

Во второй фазе метаболизма  происходит конъюгация метаболитов  с некоторыми веществами, находящимися в организме. Реакции конъюгации являются реакциями биосинтеза. Известны чужеродные соединения, которые, минуя  первую стадию биотрансформации (не превращаясь в метаболиты), вступают в реакции конъюгации. Способность чужеродных соединений и метаболитов вступать в реакции конъюгации зависит от наличия в их молекулах определенных функциональных групп.

 В результате реакций  конъюгации в организме образуются  конъюгаты, которые являются более полярными, лучше растворимыми в воде и менее токсичными, чем чужеродные соединения. Поэтому в результате процессов конъюгации происходит понижение токсичности чужеродных соединений (лекарственных препаратов и ядов) и увеличение скорости выделения их из организма. Таким образом, реакции конъюгации являются реакциями детоксикации.

 В организме метаболиты  и некоторые чужеродные соединения  под влиянием соответствующих  ферментов могут образовывать  конъюгаты с глюкуроновой кислотой, аминокислотами (глицином, цистеином и др.), ацетатами, сульфатами и рядом других веществ.

Активность некоторых  ферментов зависит только от их состава  и структуры. Однако имеется ряд  ферментов, активность которых зависит  от наличия определенных групп (или  молекул) небелковой природы, которые  называются кофакторами. В роли кофакторов могут выступать сложные органические вещества, которые называются коферментами, или ионы металлов.

Коферменты — это низкомолекулярные  органические соединения (в большинстве  случаев — производные витаминов), обусловливающие активность ферментов. Коферменты с белковой частью ферментов  образуют легко диссоциирующие комплексы.

Коферменты выполняют роль переносчиков (доноров или акцепторов) групп атомов, атомов водорода и электронов. В процессе метаболизма коферменты удаляют из субстрата (чужеродных соединений или метаболитов) или присоединяют к нему определенные группы атомов.

 β некоторых случаях  для проявления каталитической  активности ферментов требуется  присутствие как коферментов, так и ионов металлов.

 При конъюгации в  качестве коферментов (переносчиков  групп атомов) могут быть УДФ-глюкуроновая кислота (уридиндифосфатглюкуроновая кислота), S-аденозилметионин, ацетилКоА (КоА-пантетеинадеииниуклеотиддифосфат) и др.

 Конъюгация с глюкуроновой кислотой. Глюкуроновая кислота С 6 Н 10 О 7 относится к уроновым кислотам (продуктам окисления альдоз). Она представляет собой альдегидкарбоновую кислоту. При образовании уроновых кислот (в том числе и глюкуроновой) первичная спиртовая группа альдоз окисляется до карбоксильной группы, а альдегидная — остается неизменной. Образование глюкуроновой кислоты из глюкозы происходит по схеме

Глюкозу и глюкуроновую кислоту в форме пираноз можно представить такими формулами:

Уроновые кислоты (глюкуроновая, маннуроновая, галактуроновая) являются компонентами многих полисахаридов, олигосахаридов и др. В организме свободная глюкуроновая кислота образуется при ферментативном гидролизе УДФ-глюкуроновой кислоты, некоторых глюкопротеидов и других веществ.

Глюкуроновая кислота со спиртами, фенолами, карбоновыми кислотами, тиолами, аминами и некоторыми другими веществами образует конъюгаты. Продукты взаимодействия глюкуроновой кислоты с указанными выше веществами называются глю-куронидами. Образование глюкуронидов происходит главным образом в печени. Они также образуются в почках, коже, пищевом канале и др.

 Характерной особенностью  глюкуронидов является то, что карбоксильная группа в их молекулах остается свободной. Поэтому в плазме и моче глюкурониды почти полностью ионизированы по карбоксильной группе.

 При образовании глюкуронидов переносчиком (кофермен-том) остатка глюкуроновой кислоты является УДФ-глюкуроно-вая кислота. Процесс образования глюкуронидов происходит при помощи фермента глюкуронилтрансферазы. Под влиянием указанного фермента глюкуроновая кислота с фенолами и спиртами образует О-глюкурониды:

  Бензойная и глюкуроновая кислоты в организме образуют бензоилглюкуронид, являющийся сложным эфиром:

  где С 6 Н 9 О 6 — остаток глюкуроновой кислоты.

Глюкуроновая кислота с рядом азотсодержащих соединений (аминами, амидами, производными карбаминовых кислот, азотсодержащими гетероциклами и др.) образует N-глюкурониды. Образование из них можно представить следующими схемами:

Тиофенолы и ряд других органических соединений, содержащих атомы серы, с глюкуроновой кислотой образуют S-глюкуро-ниды:

  Глюкурониды под влиянием фермента β-глюкуронидазы могут подвергаться гидролизу с образованием глюкуроновой кислоты и соответствующего вещества, ранее вступившего в реакцию конъюгации с этой кислотой.

Метилирование.  В организме метилированию могут подвергаться амины, фенолы и тиолы. В результате метилирования образуются соответствующие N-, О- и S-метильные конъюгаты. При метилировании чужеродных соединений и некоторых метаболитов переносчиком метильных групп является кофермент S-аденозилметионин. С участием метильных групп этого кофермента происходит метилирование перечисленных выше соединений. Реакции метилирования происходят под влиянием ферментных систем (метилтрансфераз).

 Η-метилирование. При  N-метилировании метильная группа S-аденозилметионина под влиянием N-метилтрансферазы присоединяется к атомам азота метаболитов или чужеродных соединений. Продукты N-метилирования норадреналина, серотонина, нормеперидина и пиридина приводятся ниже:

   О-Метилирование. Этому типу конъюгации подвергаются соединения, содержащие фенольные группы. Под влиянием ферментов (О-метилтрансфераз) метильная группа кофермента S-аденозилметионина присоединяется к атомам кислорода фенольных гидроксилов. Для реакции метилирования фенолов кроме кофермента требуется присутствие ионов магния или ионов других двухвалентных металлов.

 Ниже приводятся формулы  продуктов метилирования фенолов на примере пирогаллола и галловой кислоты:

  Соединения, содержащие  одну фенольную группу, при наличии  указанных ферментов не метилируются.

S- метилирование. Некоторые чужеродные соединения, содержащие тиоловые группы (-SH), в организме подвергаются метилированию. При этом метильная группа кофермента S-аденозилметионина в присутствии ферментов (метилтрансфераз) переносится к атомам серы метаболитов или чужеродных соединений с образованием соответствующих S-метилпроизводных этих соединений.

 Ацетилирование.  Процесс ацетилирования является основным путем метаболизма ароматических аминов, сульфаниламидов и некоторых чужеродных аминокислот. При ацетилировании происходит присоединение ацетильной группы к молекулам чужеродных соединений или метаболитов. Источником ацетильных групп, реагирующих с чужеродными соединениями или метаболитами, является кофермент ацетил-КоА. Под влиянием фермента ацетилтрансферазы происходит перенос ацетильной группы от ацетил-КоА к соответствующим аминам, сульфамидам и аминокислотам, подвергающимся конъюгации, и освобождается КоА.

 Конъюгация с глицином.  Ароматические карбоновые кислоты,  замещенные бензойной кислоты  и гетероциклические карбоновые  кислоты с глицином (гликоколем) H 2 N — СН 2 СООН и другими α-аминокислотами, образуют конъюгаты. Глициновые конъюгаты бензойной, салициловой, никотиновой и других кислот встречаются под названием гипуровые кислоты. Алифатические карбоновые кислоты с глицином не образуют конъюгатов.

В качестве конъюгирующего агента иногда является цистеин, представляющий собой α-аминокислоту.

 Конъюгация с глютатионом. Глютатион — сложный природный трипептид (глютаминал-цистеинил-глицин); с бензолом, нафталином и антраценом образует конъюгаты (меркаптуровые кислоты). Образование конъюгатов с глютатионом катализирует фермент глютатион-S-арилтрансфераза.

 Конъюгация с сульфатами. Фенолы и спирты в организме  конъюгируются с сульфатами. При  этом образуются конъюгаты, представляющие собой эфиры этих веществ. В организме источником сульфатов, вступающих в реакции конъюгации, является З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат. Реакция образования конъюгатов спиртов и фенолов катализуется ферментом сульфотрансферазой.

 Конъюгаты фенолов с сульфатами представляют собой сложные эфиры — алкилсульфаты.  При конъюгации первичных алифатических спиртов с сульфатами образуются сложные эфиры — алкилсульфаты  

 Двойная конъюгация. Некоторые  чужеродные соединения и метаболиты  имеют две и больше функциональных  групп, с помощью которых они  могут вступать в реакции конъюгации. Большинство таких соединений  вступает в реакции конъюгации  по одной функциональной группе. Однако некоторые чужеродные  соединения и метаболиты образуют  двойные конъюгаты за счет присоединения к их молекулам двух различных соединений или групп атомов. Так, известны чужеродные соединения, одновременно образующие конъюгаты с глюкуроновой кислотой и глютатионом или с глюкуроновой кислотой и сульфатами.

 Однако в ряде случаев  чужеродные вещества метаболизируются несколькими путями. Сложные эфиры гидролизуются с образованием кислот и спиртов. Спирты, в свою очередь, могут окисляться до кислот, которые вступают в реакции конъюгации с глицином. Сульфаниламиды могут метаболизироваться путем окисления их и путем конъюгации с ацетатами. Нитросоединения восстанавливаются до аминов, которые затем ацетилируются, и т. д.

 Скорость процессов  метаболизма различных чужеродных  соединений неодинакова. Процесс  метаболизма некоторых чужеродных  соединений не доходит до конца.  Поэтому одни чужеродные соединения  частично выделяются из организма  в неизмененном виде, а другие  — в виде смеси, состоящей  из чужеродных соединений, метаболитов  и конъюгатов.

 Выше на примере  некоторых чужеродных соединений  приведены основные типы процессов  метаболизма. Метаболизм отдельных  токсикологически важных веществ приведен в последующих главах книги при описании свойств, токсичности и методов анализа этих соединений.