Рамановская спектроскопия

    Чистый кокаин (крэк) изготавливают из солянокислого кокаина с аммиаком или бикарбонатом натрия и воды. Смесь нагревают для удаления хлороводорода. Спектр гидрохлорида кокаина и свободного кокаина показан на рис.2

Рис.2. Спектр гидрохлорида кокаина  и свободного кокаина

Спектр чистого кокаина (внизу) и солянокислого кокаина, 785 нм.

Спектр был получен  непосредственно из стеклянных ампул, содержащих свободные частицы, с использованием длиннофокусного объектива для анализа частиц, находящихся далеко за границей стекла.Таким образом, риск загрязнения или распада пробы отсутствовал.

Рис.3. Спектры соединений кокаиновой группы

На рисунке показаны спектры  соединений, относящихся к кокаиновой группе, в которых все особенности Рамановской спектроскопии хорошо различимы.

2.4. Идентификация  наполнителей

           Аналитикам часто приходится исследовать смеси лекарственных веществ и измельченных наполнителей. Три соединения были проверены как возможные наполнители: манитол, миоиноситол и сорбидол (три сахара). Их спектры представлены на рис. 4. Можно сделать вывод, что все 3 спектра отличаются друг от друга и от спектров лекарств на основе кокаина.

Рис.4. Спектры трех возможных  наполнителей

             Основными элементами Рамановской системы являются спектрометр высокого разрешения, лазерный источник и зонд.

2.5. Идентификация  лекарственных средств в смеси с наполнителями

          Ампулы с калибровочными смесями кокаина и различных наполнителей были проверены и документированы по результатам идентификации присутствующих веществ. На данном здесь примере (рис. 4) имеется смесь кокаина с манитолом в пропорции 50%/50 %. Рамановский сигнал манитола в этих спектрах очень низкий, и интенсивность образца в диапазоне между 845 и 900 см-1 позволяет идентифицировать солянокислый кокаин лучше, чем свободный кокаин.

           Рис.5.   Спектры, полученные путем вычитания сигнала смеси

(50 %/50%) солянокислый кокаин/ манитол.

 

      2.6. Анализ смеси лекарств

 Высокое разрешение и чувствительность метода Рамановской спектроскопии позволяют осуществить быструю идентификацию и анализ состава лекарственных средств. Например, аспирин, ацетоминофен и кофеин присутствуют в эфедрине в пропорции 4:4:1, что может быть идентифицировано качественно и количественно Рамановским методом по его уникальным пикам.

Рис. 6. Качественная и количественная идентификация аспирина, ацетоминофена и кофеина в присутствии эфедрине в пропорции 4:4:1, Рамановским методом по его уникальным пикам.

 

 

 

 

Программное обеспечение, включающее библиотеки спектров, является мощным инструментом для анализа критических  добавок, например, таких как аскорбиновая кислота, антиоксиданты, сульфат бария, неорганическая соль и прочие важные в медицине и хирургии соединения.

 

Рис. 7. Анализ критических добавок: аскорбиновая кислота (7.1.), сульфат бария(7.2.)

                 Многие лекарственные формулы содержат в себе высокие концентрации наполнителей, таких как отбеливающий пигмент TiO2, содержащийся в ибупрофене в таблетках и капсулах. Рамановский метод позволяет количественно рассчитать содержание этих компонентов, а в случае с TiO2 также возможен качественный контроль кристаллизации этого органического пигмента путем анализа Рамановского сдвига и относительной интенсивности пика.

                Наработаны библиотеки спектров большинства наиболее важных лекарств, наиболее популярных среди производителей контрафактной продукции. Использование этих спектров позволяет произвести качественный анализ состава лекарственного средства с определением взаимных пропорций содержания тех или иных компонентов.

 

2.7. Идентификация  лекарственных средств через  упаковочные материалы

На рисунке показаны спектры бесконтактных измерений таблеток парацетамола, находящихся в белом пластиковом контейнере.

Рамановский спектр обычной таблетки парацетамола, находящейся в белой

пластиковой банке с диффузным рассеянием. Традиционный Рамановский спектр и спектр пространственного сдвига показаны наряду с непосредственным эталонным спектром таблетки. Традиционный спектр имеет сильное влияние банки, которое искажает спектр парацетамола.

Рис.8. Спектры исследуемых веществ

       Оба Рамановских спектра (традиционный и с пространственным сдвигом) показаны наряду со спектром чистых таблеток препарата. В традиционном спектре преобладает сигнал от пластиковой бутылки, который полностью затемняет сигнал парацетамола, находящегося внутри. В отличии от этого спектр пространственного сдвига после масштабного изъятия двух спектров, полученных при различных сдвигах, во избежание мешающего влияния вклада от поверхности, обеспечивает чистый спектр парацетамола, находящегося внутри. Этот новый подход особенно выгоден в ситуациях, где традиционная спектроскопия обратного рассеяния не дает желаемого эффекта из-за флуоресцентного сигнала, излучаемого упаковкой, оболочкой капсулы или пластиковым контейнером, который подавляет более слабые Рамановские сигналы активных фармацевтических ингредиентов и представляет собой мешающий шум. Этот шум может быть эффективно подавлен методом пространственного сдвига.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

Проведенный анализ подходов к оценке качества субстанций и препаратов показал, что в настоящее время ведутся разработки по совершенствованию показателей и методов контроля качества, соответствующих современным требованиям.

Высокое разрешение и чувствительность метода Рамановской спектроскопии позволяют осуществить быструю идентификацию и анализ состава лекарственных средств.  Рамановский эффект высоко чувствителен к небольшим различиям химического состава и кристаллографической структуры.

       Именно Рамановская спектроскопия стала стандартным методом идентификации контрафактных лекарств. Она успешно применяется в США для контроля процесса производства фармацевтических препаратов в соответствии с требованиями Агентства по контролю за продуктами питания и сильнодействующими лекарствами.

      Новый подход в идентификации лекарственных средств через упаковочный материал особенно выгоден в ситуациях, где традиционная спектроскопия обратного рассеяния не дает желаемого эффекта из-за флуоресцентного сигнала, излучаемого упаковкой, оболочкой капсулы или пластиковым контейнером, который подавляет более слабые Рамановские сигналы активных фармацевтических ингредиентов и представляет собой мешающий шум. Этот шум может быть эффективно подавлен методом пространственного сдвига.

      Таким образом, исследования Рамановской спектроскопии, начатые в XX столетии, прошли длинный путь от уникальных опытов в академических лабораториях до широкомасштабных экспериментов, имеющих большое практическое значение.

 

 

 

 

Выводы

Рассмотрев методики Рамановской спектроскопии в анализе таблетированных лекарственных форм с учетом современных требований, можно сделать следующие выводы:

1. Рамановская спектроскопия – это стандартный метод идентификации лекарственных средств.
2. Метод Рамановской спектроскопии практически не требует пробоподготовки.
3. Рамановская спектрометрия – это мощный метод анализа и мониторинга химического состава. Каждое соединение имеет свой уникальный Рамановский спектр, имеющий высокое разрешение и чувствительность, недостижимых для ИК-Фурье спектрометрии.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Приложения 1

 

RAMAN- система мод.  «ОРТЕС-785-О» для диагностики лекарственных,  токсичных и ядовитых веществ  с охлаждаемой матрицей ПЗС.   

 

      Макет Raman-системы ОРТЕС-785-О построен на основе оптоволоконного спектрометра с высокой квантовой эффективностью QE65000, твердотельного оптического квантового генератора (лазера) на длину волны 785 нм, оптоволоконного Raman зонда и специального программного обеспечения SpectraSuite. Основные технические параметры используемых оптико-электронных компонентов приведены ниже: 
 
1. Спектрометр QE65000

Спектральный диапазон:	200-1000 нм
Рамановский диапазон:	100 – 2700 см-1
Оптическое разрешение:	7 нм FWHM
Рамановское разрешение:	120 см-1
Отношение сигнал/шум:	1000:1 (при полном сигнале)
Разрешение АЦП:	16 разрядов
Темновой шум:	3 отсчета RMS
Динамический диапазон:	7,5 x 109 (системный); 25000:1 для единичного измерения
Время интегрирования:	8 мc – 15 мин
Рассеянное излучение:	<0,08% на 600 нм; <0,4% на 435 нм
Скорректированная линейность:	>99,8 %

 

 

 

 

 2. Зонд  Inphotonics RIP-RPS

Оптический разъем:                         SMA905

Фокусное расстояние:                      5 мм

Длина:                                             1 м

Оптические волокна:                        100 мкм (от лазера); 200 мкм (к спектрометру)

Диаметр пятна:                                 100 мкм

Воспроизводимость:                         лучше, чем 1 см^-1

 

 

3. Лазер

Длина волны:                                    785 нм

Мощность:                                        500 мВт

Ширина полосы излучения:                0,15 нм

Оптический разъем:                          SMA905

Кратковременная стабильность по мощности: <1%

Температурный дрейф:                      <0,0075 нм/град. C

Питание:                                            5 В

Габаритные размеры:                        110х50х40 (ДхШхВ) 

 
4. Программное  обеспечение

 
Тип:    SpectraSuite 

 

Все элементы RAMAN- системы  ОРТЕС-785-О, за исключением оптоволоконного  зонда, сконфигурированы на жесткой  платформе. Отображение информации по Рамановским спектрам осуществляется на РС, на который устанавливается программное обеспечение SpectraSuite.

Приложения 2

 

Спектрометр 
Апертура:F/3.

Диапазон длин волн: 755 – 1030 нм.

Число волн в диапазоне: 500см^-1 to 3,000см^-1.

Разрешение: 0.50 нм – 0,75 нм.

Разрешение: 7 см^-1 – 10 см^-1 в Рамановском диапазоне.

Дисперсия: 0,19 нм/пиксель.

Габаритные размеры: 89 x 65 x 33 мм.

Детектор: передней засветки.

ПЗС формат: 2,048 пикселей на линии.

Формат пикселя: 14мкм ширина x 200мкм высота.

Динамика: 1,500:1 при 14 бит.

Интерфейс: USB 2,0.

Электроника с  низким потреблением, питанием через USB.

Настройка мощности выхода лазера (программным методом) от минимума до максимума.

АЦП для просмотра RTD(контроль температуры)

Потребление на 67 % меньше, чем в предшествующих моделях. Нет необходимости во внешних  источниках питания. 

 

 

Рамановский зонд, 785nm

 
Минимальный диапазон: 220см-1, до 4000 см-1, ограничен диапазоном спектрометра.

Оптический дизайн: HJYс использованием широкополосного и двух длиннополосных фильтров для исключения лазерной интерференции.

Подключение оптического  волокна: разъем FC.

Волокно: 100мкм одиночное для возбуждения лазера и 150 мкм одиночное волокно для сбора сигналов.

Размер пятна: 100 мкм на пробе, благодаря оптике с увеличением 1:1. (***иные размеры пятна – по запросу).

Рабочее расстояние: 9 – 10 мм

Габаритные размеры: 106 x 21 x 33 мм 

 

 

 

Миниатюрный ОЕМ лазер. 785 нм

 
Питание: 100 мВт.

(***другая мощность, в пределах до 350 мВт – по  запросу).

Температурная стабилизация: есть, с термоэлектрическим охлаждением

Ширина полосы: 0,15нм типовая, 0,25 нм - максимальная.

Подключение: разъем FC.

Стабильность  питания в коротком периоде: <1%.

Дрейф температуры: < 0,0075нм/градус С.

Низкое потребление; требуется источник питания 5 В..

Габаритные размеры: 77 x 33 x 69 мм.

Набор частей для  конфигурирования системы (оптические кабели, блок питания, блок переключателей, USB- кабель, базовая плата)

Лазер и спектрометр монтируются  в едином корпусе, что удобно с  точки зрения эксплуатации системы.  

 

Суммарная стоимость  – 1.100.000,00 руб. с учетом НДС 18 %.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Список литературы

1. Ландсберг Г.С., Мандельштам Л.И. Новое явление при рассеянии света