Методы определения качества лекарственных средств из группы противотуберкулезных препаратов – производных пиридина

НЕГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО  ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ  САМАРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ «РеаВиЗ»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Курсовая работа

Тема «МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ ГРУППЫ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ – ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА»

 

 

 

 

 

Выполнила: студентка 6 курса 633группы

                                                                            Абрамова А.В.

Проверил: к.фарм.н., доцент,

                                                                           Мащенко З.Е.

 

 

 

 

Самара 2013г.

План:

Введение                                                                                            3

Часть I                                                                                                       4

Список источников и литературы                                                    25

                                                                                  

    

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение.

 Обеспечение населения  высококачественными лекарственными  средствами — одна из важнейших  задач, стоящих перед здравоохранением  и фармацевтической наукой.

      Ухудшение  эпидемиологической ситуации в  стране стало одной из причин  роста бактериальных и вирусных  инфекций. С каждым годом привлекает  все большее внимание проблема  туберкулеза. Так, за 1999 - 2009 годы  заболеваемость туберкулезом в  Российской Федерации увеличилась  более, чем в 2 раза.

      Для лечения  туберкулеза широкое применение  находят азотсодержащие лекарственные  средства, в том числе и производные  пиридина, к которым относятся  ЛС природного и синтетического  происхождения.

      В связи  с этим целями моей курсовой  работы являются:

     1. выявить современный  ассортимент ЛС производных пиридина, применяемых для лечения туберкулеза  в нашей стране;

     2. описать методы  идентификации данных препаратов, в том числе раскрыть химизм  протекающих в них при этом  изменений;

     3. привести  методы количественного определения  содержания действующего вещества  в лекарственной форме;

     4. привести  методы определения содержания  примесей в препарате;

     5. исходя из  физико-химических свойств препаратов обосновать их условия хранения;

     6. раскрыть  метаболизм данных препаратов  в организме человека.

        Для  достижения поставленных целей  необходимо решить следующие  задачи:

      1. изучить  справочную литературу по лекарственным  средствам, применяемым в России;

      2. изучить  фармакопейные статьи по данным  препаратам;

      3. изучить  дополнительную научную литературу, касающуюся лечения туберкулеза.

 

ЧАСТЬ I.

      Туберкулез  является “капельной” инфекцией,  распространяющейся с капельками  мокроты и бронхиальной слизи  при кашле, чихании и даже  громкой речи, поэтому наибольшая  эпидемиологическая опасность имеется  при непосредственном контакте  с больным. Однако заражение  может наступить при вдыхании  пыли, пользовании загрязненными  полотенцами, бельем или посудой.

      Наибольшую  эпидемиологическую опасность бациллярные  больные представляют для детей,  несмотря на то, что подавляющему  большинству новорожденных проводят  профилактическую вакцинацию против  туберкулеза. Данное заболевания часто является причиной инвалидизации. Рост заболеваемости обусловлен большим резервуаром инфекции, несвоевременным выявлением бациллярных больных, рассеивающих туберкулезную инфекцию.

      Поздние  выявление запущенных форм, остро  прогрессирующие процессы, особенно  вызванные лекарственно-устойчивыми  микобактериями, являются причиной  высокой смертности. Программа современной  контролируемой химиотерапии укороченной  длительности имеет первостепенное  значение для прекращения рассеивания  туберкулезной инфекции и снижения  смертности от туберкулеза.

      По химическому  строению ЛВ рассматриваемой  группы можно разделить на  следующие группы:

        1. производные  пиридин-3-карбоновой (никотиновой)  кислоты. К ним относятся кислота  никотиновая, никотинамид, кордиамин, пикамилон;

        2. производные  пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кислоты. В эту группу входят  изониазид, фтивазид, ниаламид;

        3. производные  пиридинметанола. К ним относятся пиридоксина гидрохлорид (В6), пиридоксаль фосфат, пиридитол, пармидин, эмоксипин;

        4. производные  дигидропиридина. К ним относится нифедипин (коринфар)

      Для лечения  туберкулеза применяются лишь  производные пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кислоты. Так же применяются  препараты других химических  групп. Рассмотрим их более  подробно.

Классификация противотуберкулёзных препаратов

(Международный противотуберкулёзный  Союз)

   1. наиболее эффективные  препараты

         • изониазид

         • рифампицин

   2. препараты средней  эффективности

   Антибиотики:

         • стрептомицин

         • канамицин

         • флоримицин (виомицин)

         • циклосерин

   Синтетические препараты:

       • этамбутол

         • этионамид

         • протионамид

         • пиразинамид (тизамид)

   3. препараты слабой  эффективности

         • ПАСК

         • тиоацитазон

 

      В учебнике  инфекционных болезней США (1997 г.) выделены следующие группы  препаратов:

а. препараты первой линии

    • изониазид,

    •  рифампицин,

    •  стрептомицин,

    •  пиразинамид

    •  этамбутол;

б. препараты второй линии

    • этионамид,

    • циклосерин,

    • капреомицин

    •  канамицин;

в. альтернативные препараты

    • рифабутин,

    •  амикацин,

    •  Ципрофлоксацин

    •  офлоксацин.

   Наиболее высокой  активностью в отношении микобактерий  туберкулеза обладают изониазид и рифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании сочетания именно этих препаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина с другими ПТП I ряда (пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) позволяет достичь излечения большинства пациентов.

   Рассмотрим фармакокинетику производных пиридин-4-карбоновой (изоникотиновой) кислоты на примере изониазида и этонамида.

   Механизм действия  изониазода связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке M.tuberculosis. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя. При монотерапии изониазидом к нему быстро (в 70% случаев) развивается устойчивость.

   Спектр активности.Изониазид - самый эффективный из препаратов ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза как у взрослых, так и у детей. Активность препарата в отношении атипичных микобактерий - ниже.

   Препарат хорошо  всасывается в ЖКТ, пиковые  концентрации в крови достигаются  через 1-3 ч после приема внутрь. Проходит через тканевые барьеры, проникая в клетки и все физиологические жидкости организма, в том числе в плевральную, СМЖ, асцитическую.

   Изониазид метаболизируется в печени, причем скорость инактивации генетически детерминирована системой цитохрома Р-450. Среди людей различаются «быстрые инактиваторы», у которых период полувыведения препарата около 1 ч, и «медленные инактиваторы», с периодом полувыведения около 3 ч. Выводится преимущественно почками.

   Нежелательные реакции  препарата связаны с гепатотоксичностью, вплоть до изониазид-ассоциированного гепатита. Со стороны нервной системы возможны периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз. Нарушения эндокринной системы: гинекомастия дисменорея у женщин, «кушингоид», гипергликемия. Также возможны аллергические реакции: сыпь, лихорадка. ЖКТ: дискомфорт в животе. Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у людей пожилого возраста.

   Показания к применению  препараты: профилактика и лечение  активного туберкулеза любой  локализации (основной препарат) - только в сочетании с другими  ПТП.

   Противопоказания: индивидуальная  непереносимость препарата,эпилепсия, тяжелые психозы, склонность к судорожным припадка, полиомиелит в анамнезе, токсический гепатит в анамнезе, острая печеночная и почечная недостаточность.

   Препарат следует  с осторожностью применять при  беременности и кормлении грудью, так как изониазид проходит через плаценту и в грудное молоко, достигая концентраций, сопоставимых с таковыми в плазме крови. Возможно развитие гепатита и периферических невритов у ребенка. У новорожденных вследствие незрелости ферментов печени возможно увеличение периода полувыведения изониазида. Риск токсичности изониазида повышается при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин). При одновременном применении изониазида и стрептомицина замедляется их выведение с мочой. Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями препаратов.

   Этионамид оказывает бактериостатическое действие, механизм которого не выяснен. Достаточно активен, особенно в кислой среде, в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий туберкулеза, расположенных вне- и внутриклеточно. Усиливают фагоцитоз в очаге специфического воспаления, тормозят развитие устойчивости к другим противотуберкулезным препаратам и обладают синергизмом по отношению к ним. Спектр активности: действует на M.tuberculosis, в более высоких концентрациях - на M.leprae и некоторые атипичные микобактерии. У микобактерий отмечается перекрестная устойчивость к обоим препаратам.

   Препарат хорошо  всасываются при приеме внутрь  и распределяются во все ткани  и жидкости организма, включая  спинномозговую жидкость. Препараты  называют «проникающими» за их  способность поступать в полости  и инкапсулированные образования.  Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками. Период полувыведения - 2-3 ч.

   Нежелательные реакции  со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, неприятный вкус во рту, отрыжка с тухлым запахом, саливация, рвота, со стороны центральной нервной системы: сонливость, галлюцинации, депрессия. Возможны гепатотоксические реакции вплоть до развития гепатита.

   Показаниями к  применению является лечение  туберкулеза (только при неэффективности  других противотуберкулезных препаратов).

   Противопоказаниями  к применению является: острый  гастрит, язвенная болезнь желудка  и двенадцатиперстной кишки, язвенный  колит, цирроз печени и другие  заболевания печени в фазе  обострения. С осторожностью следует  применять препарат при беременности,так как он проходит через плаценту. Так же не рекомендуется назначать детям до 14 лет.

   Лекарственные взаимодействия. При назначении в сочетании  с изониазидом и рифампицином увеличивается вероятность токсических поражений печени, а в сочетании с циклосерином - учащение судорог.

   В настоящее время  используется ряд комбинированных  противотуберкулезных препаратов, состав, дозировка и особенности применения которых приведены в таблице №1 Создание части из них обусловлено рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии туберкулеза, включающей две фазы лечения: начальную и фазу продолжения. Комбинированные противотуберкулезные препараты представляют различные сочетания препаратов I ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида, этамбутола. Использование комбинированных препаратов наиболее оправданно в период амбулаторного лечения и у пациентов, которые высказывают опасение или недоверие к приему большого числа таблеток.

 

   Наряду с комбинацией  монокомпонентных средств применяются комбинированные противотуберкулезные препараты, представляющие собой различные сочетания препаратов I ряда.

   При приеме комбинированных  препаратов следует помнить об  особенностях нежелательного действия  каждого из компонентов и возможности  суммирования нежелательных реакций.  Их следует с осторожностью  назначать пациентам с заболеваниями  печени, подагрой, сахарным диабетом, людям пожилого возраста. В процессе  лечения необходим контроль за функцией печени, уровнем мочевой кислоты в плазме крови, зрением.

 

   Таблица №1.Комбинированные  противотуберкулезные препараты

|МНН                          |Лек форма                 |Режим дозирования                     |Особенности ЛС                             |

|Рифампицин/ изониазид        |Табл 0,12 г + 0,05 г + 0,3|Внутрь. Взрослые: менее 40 кг - 3     |Синергидное действие. Выраженный           |