Гетероциклді қосылыс

Ароматические соединения — циклические органические соединения, которые имеют в своём составе ароматическую систему. Основными отличительными свойствами являются повышенная устойчивость ароматической системы и, несмотря на ненасыщенность, склонность к реакциям замещения, а не присоединения.

Различают бензоидные (арены и структурные производные аренов, содержат бензольные ядра) и небензоидные (все остальные) ароматические соединения. Среди небензоидных ароматических соединений хорошо известны азулен, аннулены, гетарены (пиридин, пиррол, фуран, тиофен), ферроцен. Известны и неорганические ароматические соединения, например боразол(«неорганический бензол»).

Антибиотики, относящиеся к этой группе, являются в основном производными бензола. Одним из представителей таких антибиотиков является хлорамфеникол (хлоромицетин) -■ природный антибиотик и его синтетический аналог левомицетин.

Левомицетин (хлорамфеникол) aevomycetinum (Chloramphenicolum)

Ю-(-)-трео-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетил-аминопропандиол-1,3

Хлорамфеникол продуцируется почвенным актиномицетом, Act. venezuelae. Штамм этого продуцента был впервые выделен из почв Венесуэлы (1947), откуда он и получил свое название.

Хлорамфеникол - антибиотик широкого спектра действия. Он действует не только против грамположительных ихрамотри-цательных бактерий, но и риккетсий, вызывающих заболевания, которые не поддавались воздействию ранее известных антибиотиков и других лекарственных средств - брюшной и сыпной тифы, бруцеллез, холера и др.

Такой широкий диапазон действия антибиотика  привлек к нему большое внимание исследователей и в течение двух лет было не только изучено его химическое строение, но и осуществлен синтез (1949, США).

Почти одновременно в Советском  Союзе академик М. М. Шемякин с  группой сотрудников провели  большую работу по синтезу аналогов хлорамфеникола и изучению связи между его строением и антибиотическим действием.

При этом оказалось, что биологическая активность хлорамфеникола находится в очень большой зависимости от пространственной конфигурации молекулы.

С помощью спектрального анализа  была установлена принадлежность хлорамфеникола к производным /г-замещенных: нитробензолов. После установления химического строения хлорамфеникола был осуществлен его синтез сначала американскими исследователями (1949), а затем советскими (1980).Это был первый химический синтез антибиотика, получаемого в промышленных масштабах, и до сих пор это один из немногих антибиотиков, получаемый путем химического синтеза.

При химическом синтезе получается рацемический препарат, т. е. соединение, содержащее L ( + ) трео- и D-(-) треоформы хлорамфеникола. Рацемический препарат, синтезированный советскими химиками, был назван синтомицином, из которого затем был выделен его левовращающий изомер D-(-)-треофор-ма, который был назван левомицетином. Синтомицин обладает 50% биологической активности лево-мицетина и в настоящее время в медицине не применяется. Фармакопейными препаратами являются левомицетин и левомицетина стеарат.

Левомицетин представляет собой белый или белый со слабым желтовато-хеленоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, Горького вкуса. Препарат мало растворим в воде, легко в спирте^ нерастворим в хлороформе.

Для подтверждения подлинности  препарата ГФ X рекомендует реакцию со щелочью при нагревании, при этом появляется сначала желтое окрашивание, переходящее при дальнейшем нагревании в красно-оранжевое. При кипячении раствора окраска усиливается, выпадает осадок кирпично-красного цвета, обусловленный образованием азобензойной кислоты. Кроме того, образуются n-нитробензальдегид и n-нитробензиловый спирт

После отделения осадка в  фильтрате, подкисленном азотной кислотой, определяется ион С1~ путем добавления раствора нитрата серебра. При кипячении препарата со щелочью дихлоруксусная кислота отщепляет хлор, который в щелочной среде образует хлорид натрия, последний и дает с раствором нитрата серебра белый творожистый осадок хлорида серебра.

Левомицетин является оптически деятельным соединением, поэтому для него характерно удельное вращение, которое должно быть от +18 до i+21° (5% раствор в 95% спирте). Следует отметить, что раствор препарата в этилацетате вращает плоскость поляризованного луча влево, а спиртовой раствор - вправо.

Для подтверждения подлинности  левомицетина можно привести и другие реакции, например, реакцию, основанную на восстановлении левомицетина до аминопроизводного. Последнее диазотируется и сочетается в щелочной среде с ^-нафтолом с образованием азокрасителя красного цвета.

Предложены и другие методы определения, основанные на химических свойствах препарата: броматометрия (бромируется ароматическое ядро), колориметрия (основана на образовании азокрасителей после восстановления нитрогруппы), аргентомет-рия (определение иона хлора после щелочного гидролиза). Из физико-химических методов могут быть использованы спектро-фотометрия и поляриметрия. Эта группа антибиотиков объединяет биологически активные соединения, содержащие в молекулах гликозидные связи. К ним относятся стрептомицины, неомицины, канамицины и др.

Стрептомицины. Стрептомицин является вторым после пенициллина антибиотиком, который сыграл очень важную роль в лечении инфекционных заболеваний, особенно туберкулеза.

Стрептомицин был впервые открыт Ваксманом с сотр. (США) в 1944 г. и назван так от родового названия актиноми-цетов (лучистых грибов) -Streptomyces. Продуцентом стрептомицина по Ваксману является актино-мицет (лучистый гриб) - Streptomyces griseus.

Советские исследователи (Н. А. Красильников, 1949) относят культуру актиномицета, образующего стрептомицин, к Act. globisporus streptomycini. Позднее было предложено называть организм, образующий стрептомицин, Act. streptomycini. Впоследствии были обнаружены другие актиномицеты, образующие близкие к стрептомицину антибиотики, - оксистрепто-мицин и др. Стрептомицин - это общее (групповое) название нескольких соединений, близких по своему химическому строению. В состав стрептомицинового комплекса входят следующие природные соединения: стрептомицин, маннозидострептомицин, оксистрептомицин, а также соединения, полученные восстановлением двух первых - дигидрострептомицин и дигидроманнози-дострептомицин. Эта группа антибиотиков объединяет биологически активные соединения, содержащие в молекулах гликозидные связи. К ним относятся стрептомицины, неомицины, канамицины и др.

Стрептомицины. Стрептомицин является вторым после пенициллина антибиотиком, который сыграл очень важную роль в лечении инфекционных заболеваний, особенно туберкулеза. Стрептомицин был впервые открыт Ваксманом с сотр. (США) в 1944 г. и назван так от родового названия актиноми-цетов (лучистых грибов) -Streptomyces. Продуцентом стрептомицина по Ваксману является актиномицет (лучистый гриб) - Streptomyces griseus. Позднее было предложено называть организм, образующий стрептомицин, Act. streptomycini.

Впоследствии были обнаружены другие актиномицеты, образующие близкие к стрептомицину антибиотики, - оксистрептомицин и др. Стрептомицин - это общее (групповое) название нескольких соединений, близких по своему химическому строению. В состав стрептомицинового комплекса входят следующие природные соединения: стрептомицин, маннозидострептомицин, оксистрептомицин, а также соединения, полученные восстановлением двух первых - дигидрострептомицин и дигидроманнозидострептомицин.

Бензилпенициллин, получаемый путем биосинтеза, и многочисленные препараты, созданные на его основе, наряду с преимуществами своего физиологического действия не лишены недостатков. Основным из них является то, что при длительном применении многие штаммы микробов, особенно стафилококки, начинают проявлять устойчивость к этому антибиотику.

Это вызвало необходимость создания новых типов пенициллина- полусинтетических, которые оказались активными в отношении устойчивых к пенициллину стафилококков. Создание этой группы ценициллинов стало возможным после того, как было обнаружено (1962), что кроме известных природных пенициллинов в мицелии Penicillium chrysogenum содержится одновременно 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК), которая и стала использоваться как исходный продукт для получения полусинтетических пенициллинов.

Эта кислота  получается путем биосинтеза двумя  путями:

1) при развитии плесневого гриба  Penicillium chrysogenum;

2) при ферментативном гидролизе  бензилпенициллина.

Таким образом, на основе 6-АПК, применяя различные химические соединения в качестве второго конденсирующего компонента, получено большое количество полусинтетических аналогов природных пенициллинов, а также их модифицированных производных. При создании полусинтетических пенициллинов ставилась задача получить препараты: 1) не чувствительные ^действию пенициллиназы, которую вырабатывают ряд бактерий, так ^как она разрушает (инактивирует) пенициллин; 2) кислотоустойчивые; 3) имеющие более широкий спектр действия, чем бензилпенициллин.

Исходя из этих требований, наибольший интерес среди полусинтетических пенициллинов представляют: метициллин (не чувствительный к действию пенициллиназы), оксациллин (кислотоустойчивый и поэтому применяемый внутрь) и ампициллин (обладающий широким спектром действия), Все препараты - кристаллические порошки белого цвета, хорошо растворимы в воде, кроме ампициллина. Выпускаются в герметически закрытых флаконах, подобно пенициллину (метициллина натриевая соль, оксациллина натриевая соль), в таблетках (ампициллин, оксациллина-натрие-вая соль).